Шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) помогает провести оценку вероятности лекарственного поражения печени (Drug induced liver injury (DILI)), а также оценки вероятности повреждения печени при использовании растительных препаратов (herb induced liver injury (HILI). Предыдущее название CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences).

Медикаментозные поражения печени являются диагнозом исключения, даже в случаях вероятной связи поражения печени с приёмом лекарственного препарата врачу необходимо выполнить подробный анализ по определенным параметрам, приведенным в шкале оценки.

Для проведения оценки  вероятности лекарственного поражения печени (DILI) по шкале RUCAM необходимо выбрать вариант поражения печени (гепатоцелюлярный или холестатический/смешанный) и оценить соответствующие варианту поражения печени показатели, после проведения оценки необходимо провести суммирование показателей шкалы и провести интерпретацию баллов.

Оценка причинно-следственной связи с помощью обновленного RUCAM требует предварительной оценки критериев поражения печени и его характера в каждом подозрительном случае.

Соответствующие критерии легко оценить путем первоначального измерения АЛТ (аланинаминотрансферазы) и ЩФ (щелочной фосфатазы).

Повреждение печени определяется повышением активности АЛТ в сыворотке не менее 5 норм и/или ЩФ не менее 2 норм, лучше всего оценивать одновременно в день первого проявления. Эти пороги повышают специфичность оценки причинно-следственной связи гепатотоксичности, исключают ложноположительные случаи и обосновывают причинно-следственную связь гепатотоксичности с высокой степенью вероятности. Они также соответствуют недавнему консенсусу по DILI. Однако, когда АЛТ находится в пределах нормы, повышение активности ЩФ должно сопровождаться повышением активности γ-глутамилтранспептидазы или лучше 5′-нуклеозидазы, чтобы исключить изолированное повышение активности ЩФ из-за костного или другого происхождения, а не из-за гепатобилиарного заболевания.

В соответствии с исходным RUCAM, обновленный RUCAM учитывает разные лабораторные паттерны повреждения печени и предоставляет две разные подшкалы: одну для гепатоцеллюлярного типа повреждения, а другую — для холестатического или смешанного типа повреждения. Эти типы можно дифференцировать с помощью отношения R (R-value), рассчитанного как активность АЛТ/ЩФ, измеренная в момент подозрения на повреждение печени, причем обе активности выражены как кратные N.

• Поражение печени является гепатоцеллюлярным, если АЛТ > 5ВГН и ЩФ ≤ ВГН, или если АЛТ и ЩФ повышены, R ≥ 5;
• поражение печени является холестатическим, если ЩФ > 2 ВГН и АЛТ ≤ ВГН, или если повышены и АЛТ, и ЩФ, R ≤ 2;
• поражение печени носит смешанный характер, если АЛТ > 5 ВГН и ЩФ > ВГН и 2 < R < 5.

Эта классификация характера повреждения печени четко относит каждый случай DILI или HILI к обновленной RUCAM либо для гепатоцеллюлярного повреждения  либо для холестатического и смешанного повреждения печени.

Беременность является фактором риска только холестатического и смешанного поражения печени, но не гепатоцеллюлярного поражения.

Шкала RUCAM онлайн калькулятор

Интерпретация:

Оценка связи поражения печени с приёмом препарата по количеству баллов:

Окончательные результаты

Каждому элементу обновленного RUCAM присваивается индивидуальный балл, а сумма отдельных баллов дает окончательную оценку для случая. От +14 до -9 баллов существует широкий диапазон итоговых оценок, что приводит к следующим уровням причинности: ≤0 баллов, причинность исключена; 1–2, маловероятна; 3–5, возможна; 6–8, вероятна; и ≥9, высокая вероятность.

• ≤0 баллов – исключена
• 1-2 баллы – маловероятна
• 3-5 баллы – возможна
• 6-8 – вероятна
• >9 определена или высоко вероятна

Что необходимо учитывать при использовании данной оценочной шкалы

Конкретная оперативная информация по обновленному RUCAM.

1. RUCAM допускает проспективное использование, поскольку ретроспективная оценка менее точна.
2. RUCAM рассчитывается индивидуально для каждого совместно вводимого лекарственного препарата.
3. RUCAM предназначен в первую очередь для идиосинкразических, а не внутренних реакций.
4. RUCAM исключает случаи, когда поражение печени возникло до начала применения препарата.
5. RUCAM применим только при остром повреждении печени, а не при существовавшем ранее хроническом заболевании печени.
6. RUCAM не может провести правильную оценку, когда ЩФ повышена по причинам, не связанным с печенью.
7. Одновременный прием лекарств и трав является важным моментом, который лучше всего выяснить и задокументировать при первом обращении при подозрении на повреждение печени. Детали временной связи и потенциальных гепатотоксических свойств используемых препаратов должны быть оценены и задокументированы. Из соображений сравнения каждый лекарственный препарат или растительный препарат требует отдельного анализа с помощью полного обновленного RUCAM. У пациентов, принимающих несколько лекарственных препаратов или лекарственных средств, конечную причинно-следственную связь следует в первую очередь отнести к препарату с наивысшим баллом, полученным с помощью обновленного RUCAM.

Предыдущая гепатотоксичность

Необходимо проверить гепатотоксичность, указанную в информационном листе лекарственного препарата, хотя термины, используемые для обозначения поражения печени, могут различаться и обычно не относятся к конкретным определениям. Если гепатотоксичность упоминается, то гепатотоксичность считается известной для этого соединения. Если эта токсичность не упоминается, рекомендуется быстрый поиск литературы в PubMed и хорошо задокументированном веб-сайте NIH LiverTox, чтобы определить, было ли лекарственное средство уже вовлечено в опубликованные сообщения о DILI и HILI.

Ответ на непреднамеренное повторное воздействие

Положительный результат теста на повторное воздействие является отличительной чертой и золотым стандартом в случаях диагностики DILI и может оцениваться по баллами. Чтобы классифицировать тест на повторное воздействие как положительный, требуется несколько критериев, как указано в дополнительной таблице. Для гепатоцеллюлярного типа повреждения определяющими критериями являются уровни АЛТ до повторного воздействия (обозначаемые как исходный уровень АЛТ или АЛТ^{исходное}) и уровни АЛТ при повторном воздействии (обозначаемые как АЛТ). Тест на повторное воздействие является положительным, если ALT^{исходное} <5ВГН и ALT^{повторное} ≥2ALT^{исходное}, отрицательным, если один или оба критерия не выполняются, и не интерпретируемым, если отсутствуют данные по одному или обоим критериям. Для холестатического или смешанного поражения печени критерии оценки и интерпретация результатов аналогичны, с заменой АЛТ на ЩФ.

Условия результатов лабораторных данных на непреднамеренное повторное воздействие при подозрении на DILI и HILI

Результат теста на возобновление применения препарата	Гепатоцеллюлярный тип повреждения		Холестатический или смешанный тип повреждения
	АЛТисходно	АЛТповторно	ЩФисходно	ЩФповторно
●   Положительный	<5 ВГН	≥2 АЛТисходно	<2 ВГН	≥2 ЩФисходно
●   Отрицательный	<5 ВГН	<2 АЛТисходно	<2 ВГН	<2 ЩФисходно
●   Отрицательный	≥5 ВГН	≥2 АЛТисходно	≥2 ВГН	≥2 ЩФисходно
●   Отрицательный	≥5 ВГН	<2 АЛТисходно	≥2 ВГН	<2 ЩФисходно
●   Неинтерпретируемый	<5 ВГН	н.д.	<2 ВГН	н.д.
●   Неинтерпретируемый	Не применимо	≥2 АЛТисходно	н.д.	≥2 ЩФисходно
●   Неинтерпретируемый	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.

Соответственно, необходимыми данными для гепатоцеллюлярного типа поражения печени являются уровни АЛТ непосредственно перед повторным воздействием, рассчитанные как исходные уровни АЛТ или АЛТ^{исходное}, и уровни АЛТ во время повторного воздействия, рассчитанные как АЛТ^{повторное}. Реакция на повторную экспозицию положительная, если выполняются оба критерия: во-первых, АЛТ^{исходное} ниже 5ВГН, где ВГН является верхней границей нормы, и во-вторых, ЩФ^{повторно} ≥2 ЩФ^{исходно}. Другие варианты приводят к отрицательным или не интерпретируемым результатам. Для холестатического (±гепатоцеллюлярного) типа поражения печени следует использовать соответствующие значения ЩФ, а не АЛТ.

Чек-лист дифференциальных диагнозов при лекарственно-индецированных поражениях печени

Чек-лист дифференциальных диагнозов лекарственно-индуцированных поражений печени (DILI) и растительных поражений печени (HILI). Этот табличный список, хотя и не исчерпывающий, должен использоваться в качестве руководства и в связи с обновленным RUCAM (гепатоцеллюлярный тип и холестатический тип).

Дифференциальная диагностика	Диагностические параметры	Диагностическое исключение, выполненное для оценки пациента
		Да	Нет	Частично
●   Вирус гепатита А (ВГА, HAV)	Анти-HAV-IgM	□	□	□
●   Вирус гепатита В (ВГВ, HBV)	HBV-ДНК, анти-HBc-IgM	□	□	□
●   Вирус гепатита С (ВГС, HCV)	РНК ВГС, анти-ВГС	□	□	□
●  Вирус гепатита Е   (ВГЕ, HEV)	HEV-РНК, изменение титра анти-HEV-IgM/анти-HEV-IgG	□	□	□
●   Цитомегаловирус (ЦМВ, CMV)	ЦМВ-ПЦР, изменение титра анти-ЦМВ-IgM/анти-ЦМВ-IgG	□	□	□
●  Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ, EBV)	EBV- ПЦР, изменение титра анти-EBV-IgM/анти-EBV-IgG	□	□	□
●   Вирус простого герпеса (ВПГ, HSV)	ВПГ-ПЦР, изменение титра анти-ВПГ-IgM/анти-ВПГ-IgG	□	□	□
●   Вирус ветряной оспы (ВВО, VZV)	VZV-ПЦР, изменение титра анти-VZV-IgM/анти-VZV-IgG	□	□	□
●   Другие вирусные инфекции	Специфические серологические маркеры аденовируса, вируса Коксаки-В, эховируса, вируса кори, вируса краснухи, флавивируса, аренавируса, филовируса, парвовируса, ВИЧ и др.	□	□	□
●   Другие инфекционные заболевания	Специфическая оценка бактерий, грибков, паразитов, гельминтов и др.	□	□	□
●   Аутоиммунный гепатит (АИГ, AIH) I типа	Гамма-глобулины, ANA, SMA, AAA, SLA/LP, анти-LSP, анти-ASGPR	□	□	□
●   Аутоиммунный гепатит (АИГ, AIH) II типа	Гамма-глобулины, Анти-LKM-1 (CYP 2D6), Анти-LKM-2 (CYP 2C9), Анти-LKM-3	□	□	□
● Первичный билиарный холангит (ПБХ, PBC)	АМА, анти-PDH-E2	□	□	□
● Первичный склерозирующий холангит (ПСХ, PSC)	p-ANCA, MRC	□	□	□
●   Аутоиммунный холангит (АИХ, AIC)	ANA, SMA	□	□	□
●  Overlap-синдромы	См. аутоиммунный гепатит, Первичный билиарный холангит, Первичный склерозирующий холангит и Аутоиммунный холангит	□	□	□
●   Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, NASH)	ИМТ, инсулинорезистентность, гепатомегалия, эхогенность печени	□	□	□
●   Алкогольная болезнь печени (АБП, ALD)	Анамнез пациента, клиническая и лабораторная оценка, другие алкогольные заболевания.	□	□	□
●   Медикаментозное поражение печени (DILI) или растительные поражения печени (HILI)	Анамнез пациента, клинико-лабораторная оценка, сонография, использование обновленной RUCAM	□	□	□
●   Кокаин, экстази и другие амфетамины	Скрининг на токсины	□	□	□
●   Редкие интоксикации	Токсикологический скрининг на бытовые и профессиональные токсины	□	□	□
●   Наследственный гемохроматоз	Ферритин сыворотки, общая железосвязывающая способность, генотипирование мутаций C2824 и H63D, содержание железа в печени	□	□	□
●   Болезнь Вильсона	Экскреция меди (24 ч с мочой), церулоплазмин в сыворотке, свободная медь в сыворотке, Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия, содержание меди в печени, кольцо Кайзера-Флейшера, неврологическое и психиатрическое обследование, генотипирование	□	□	□
●   Порфирия	Порфобилиноген в моче, общее количество порфиринов в моче	□	□	□
●   α1 — Дефицит антитрипсина	α1 — антитрипсин в сыворотке	□	□	□
●   Желчные заболевания	Клинико-лабораторная оценка, гепатобилиарная эхография, MРХ	□	□	□
●   Заболевания поджелудочной железы	Клинико-лабораторное обследование, эхография, КТ, МРТ	□	□	□
●   Целиакия	Антитела к ТТГ, антитела к эндомизию, биопсия двенадцатиперстной кишки	□	□	□
●   Нервная анорексия	Клинический контекст	□	□	□
●   Парентеральное питание	Клинический контекст	□	□	□
●   Сердечно-легочные заболевания	Кардиопульмональная оценка застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, кардиомиопатии, дисфункции клапанов сердца, тромбоэмболии легочной артерии, заболеваний перикарда, аритмии, геморрагического шока и различных других состояний	□	□	□
●   Болезнь Аддисона	Кортизол плазмы	□	□	□
●   Заболевания щитовидной железы	ТТГ базальный, Т4, Т3	□	□	□
●   Эпилептические припадки	Клинический контекст эпилептического припадка (продолжительность > 30 мин)	□	□	□
●   Тепловой удар	Шок, гипертермия	□	□	□
●   Политравма	Шок, поражение печени	□	□	□
●   Системные заболевания	Специфическая оценка саркоидоза, амилоидоза, метастатической опухоли, сепсиса и др.	□	□	□
●   Другие заболевания	Клинический контекст	□	□	□

Таким образом, обновленный RUCAM может быть использован на основании:

• Типа повреждения печени (гепатоцеллюлярный,  холестатический, смешанный тип);
• Детализации основных элементов оценок (таблица гепатоцеллюлярный,  холестатический тип вовреждения);
• Дифференциальный диагноз (табл.)
• Критерии повторного применения (табл.).

Правильные диагнозы

Оценка, основанная на обновленной версии шкалы RUCAM (гепатоцеллюлярный и холестатический тип), доступна для обученных врачей со значительным клиническим опытом, которые затем должны решить, является ли DILI или HILI наиболее похожим диагнозом у их пациентов или любым другим дифференциальным диагнозом. Их решение имеет решающее значение, так как DILI и HILI требуют прекращения приема препарата, вызывающего нарушение, в то время как другие диагнозы могут потребовать определенных терапевтических методов. Пациент немедленно получит пользу от правильного диагноза, полученного после использования обновленной версии шкалы RUCAM (гепатоцеллюлярный и холестатический тип) и контрольного списка заболеваний.

Пропущенные диагнозы

Нераспознанные альтернативные причины поражения печени представляют собой реальную клиническую проблему при лечении пациентов с изначально предполагаемым, но впоследствии не подтвержденным DILI или HILI. Более свежие данные свидетельствуют о том, что проблема пропущенных диагнозов многогранна и вызвана неполным сбором данных о случаях, плохим анализом данных о случаях, проблемами надлежащего переноса данных о случаях из медицинских файлов в рукопись и необоснованным повышением показателей причинно-следственной связи. Отсутствие правильного диагноза может привести к юридическим проблемам, которых лучше избегать с помощью предшествующих сложных клинических и нормативных подходов. Эффективное лечение было бы доступно для некоторых пациентов с пропущенным диагнозом, что является критической ситуацией в клиническом контексте.

Историческая справка

Ранее шкала носила название шкала CIOMS/RUCAM для оценки вероятности лекарственного поражения печени DILI / HILI. Историческая справка и оригинальная работа подтверждают использование RUCAM в качестве единого термина, а термин CIOMS теперь исключен из соображений простоты и ясности.

Эксперты из Европы и США ранее установили на консенсусных встречах первые критерии RUCAM для удовлетворения требований клиницистов и практикующих врачей, оказывающих помощь своим пациентам с подозрением на DILI и HILI. RUCAM был дополнен дополнительными критериями и валидирован, что помогло установить своевременный диагноз с высокой степенью достоверности. Во многих странах на протяжении более двух десятилетий врачи, регулирующие органы, авторы клинических случаев и фармацевтические компании успешно применяют RUCAM при подозрении на DILI и HILI. Их практический опыт, появление новых данных о характеристиках DILI и HILI, а также несколько неоднозначных вопросов в таких областях, как употребление алкоголя и исключение немедикаментозных причин, привели к обновлению RUCAM. Цель состояла в том, чтобы уменьшить изменчивость между параметрами оценки, предоставить точно определенные, объективные основные элементы и упростить обработку элементов. В 2015 году авторы шкалы представили обновленную версию хорошо принятой оригинальной шкалы RUCAM и рекомендуют её использование в клинических, нормативных, публикационных и экспертных целях для достоверного установления причинно-следственной связи в случаях подозрения на DILI и HILI, способствуя прямому применению и согласованности на международном уровне подходу к оценке причинно-следственной связи, который можно использовать рутинно.

RUCAM не был разработан для хронического DILI и HILI, или когда подозрение на повреждение возникает при ранее существовавшем заболевании печени.

Проведение балльной оценки по шкале RUCAM  может помочь в установлении клинического диагноза, что может быть полезным для дальнейшего выбора терапии.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Зарегистрироваться

Подписаться на наши страницы:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• YouTube
• Pinterest

Литература

1. Danan G., Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to drug-induced liver injuries. J. Clin. Epidemiol. 1993;46:1323–1330. doi: 10.1016/0895-4356(93)90101-6. [PubMed]
2. Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI (2007).
   “Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists.” World J. Gastroenterol. 13 (3): 329–40.
3. Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14. Published 2015 Dec 24. doi:10.3390/ijms17010014
4. Teschke R., Eickhoff A., Schwarzenboeck A., Schmidt-Taenzer W., Genthner A., Frenzel C., Wolff A., Schulze J. Clinical review: Herbal hepatotoxicity and the call for systematic data documentation of individual cases. J. Liver Clin. Res. 2015;2:1008. (Google Scholar)

Читайте также:

Шкала Чайлд-Пью для оценки смертности от цирроза печени: онлайн калькулятор

Критерии Королевского колледжа (King’s College Criteria) – Критерии для не-ацетаминофен-индуцированной острой печеночной недостаточности

Критерии Королевского колледжа (King’s College Criteria) – оценка острой печеночной недостаточности при токсичности парацетамола