Гематология – КлинКейсКвест https://clincasequest.org Общемировая электронная база сценариев клинических случаев Mon, 20 Dec 2021 16:38:01 +0000 ru-RU hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.2.4 https://clincasequest.org/wp-content/uploads/sites/3/2020/02/logo-ru-project-90x90.png Гематология – КлинКейсКвест https://clincasequest.org 32 32 Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе (IPSS, DIPSS, DIPSS-плюс, MIPSS70, MIPSS70+, GIPSS) https://clincasequest.org/primary-myelofibrosis-prognostic-scales/ Mon, 20 Dec 2021 12:25:02 +0000 https://clincasequest.org/?p=35152 Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе Для определения прогноза первичного миелофиброза разработано несколько систем оценки. DIPSS-плюс Динамическая международная прогностическая система оценки плюс (DIPSS-плюс) для первичного миелофиброза…

Сообщение Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе (IPSS, DIPSS, DIPSS-плюс, MIPSS70, MIPSS70+, GIPSS) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе

Для определения прогноза первичного миелофиброза разработано несколько систем оценки.

DIPSS-плюс

Динамическая международная прогностическая система оценки плюс (DIPSS-плюс) для первичного миелофиброза использует следующие восемь неблагоприятных факторов для прогнозирования выживания:

  • Возраст старше 65 лет
  • Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл
  • Количество лейкоцитов выше 25×109/л
  • Количество тромбоцитов ниже 100×109/л
  • Циркулирующие бласты 1% или больше
  • Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
  • Зависимость от переливания эритроцитов
  • Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Классификации DIPSS-плюс и среднее время выживания таковы:

  • Низкий риск (0 неблагоприятных баллов): 15,4 года
  • Средний риск-1 (1 неблагоприятный балл): 6,5 лет
  • Средний-2 риск (2-3 неблагоприятных балла): 2,9 года
  • Высокий риск (4-6 неблагоприятных баллов): 1,3 года
Факторы рискаIPSSDIPSS
возраст >65 лет11
общие симптомы11
Hb <10 г/дл12
лейкоцитоз >25 000/мкл11
процент циркулирующих бластов ≥1 %11

* Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System

DIPSS плюс

промежуточный риск 1 в DIPSS1
промежуточный риск 2 в DIPSS2
высокий риск в DIPSS3
зависимость от трансфузий ЭМ1
тромбоцитопения <100 000/мкл1
неблагоприятный кариотип1

* Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Количество баллов – медиана выживаемости (в годах) (баллы – годы)

Група рискаIPSSDIPSSDIPSS плюс
низкий риск0 – 11,30 — медиана выживаемости – не определяется0 –  15,4
промежуточный 11 – 7,91–2 – 14,21 – 6,5
промежуточный 22 – 43–4 – 42–3 – 2,9
высокий риск≥3 – 2,35–6 – 1,54–6 – 1,3

MIPSS70 (Mutation-enhanced international prognostic scoring system for transplant-age patients / Международная прогностическая система баллов с оценкой мутаций для пациентов трансплантационного возраста)

MIPSS70 была разработана для принятия решений по трансплантации пациентам в возрасте 70 лет и младше.

MIPSS70 базируется на трех генетических переменных и шести клинических факторах риска. Генетические переменные следующие:

  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR
  • Наличие любой мутации высокого молекулярного риска, включая ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 или IDH2
  • Наличие ≥2 мутаций высокого молекулярного риска
  • «Неблагоприятный» кариотип (шкала оценки MIPSS70+)

Клинические факторы риска таковы:

  • Гемоглобин < 10 г/дл Лейкоциты >25 × 109/л
  • Тромбоциты <  100 × 109/л (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Циркулирующие бласты ≥2%
  • Фиброз костного мозга ≥2 (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Общие симптомы

В MIPSS70+ был добавлен «неблагоприятный» кариотип как четвертая генетическая переменная и уменьшено количество клинических факторов риска до четырех (гемоглобин < 10 г/дл, количество лейкоцитов >25 ×109/л, циркулирующие бласты ≥2% и общие симптомы). Эти клинические и генетические факторы риска были использованы для классификации трех категорий риска для MIPSS70 (низкий, средний и высокий) и четырех категорий риска для MIPSS70+ (низкий, средний, высокий и очень высокий).

В последней версии MIPSS70+ 2.0 переменные клинического риска и моменты являются следующими:

  • Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл у женщин, < 9 г/дл у мужчин): 2 балла
  • Умеренная анемия (гемоглобин 8–9,9 г/дл у женщин, 9–10,9 г/дл у мужчин): 1 балл
  • Циркулирующие бласты ≥2%: 1 балл
  • Общие симптомы: 2 балла

Генетические переменные и баллы следующие:

  • Кариотип очень высокого риска (единичные/множественные аномалии −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, +21 или другие аутосомные трисомии, не включая +8/+9 [например, +21, +19]): 4 балла
  • Неблагоприятный кариотип (все остальные аномалии): 3 балла
  • ≥2 мутации высокого молекулярного риска: 3 балла
  • Одна мутация высокого молекулярного риска: 2 балла
  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR: 2 балла

Общий балл, уровень фактора риска, медиана выживаемости и оценка 10-летней выживаемости:

  • 0 баллов – очень низкий риск; медиана не достигнута (92%)
  • 1–2 балла – низкий риск; 16,4 лет (56%)
  • 3–4 балла – промежуточный риск; 7,7 лет (37%)
  • 5–8 баллов – высокий риск; 4,1 года (13%)
  • ≥9 баллов – очень высокий риск; 1,8 года (< 5%)

Пациентам, чьи оценки MIPSS70+ версии 2.0 относятся к категориям очень низкого и низкого риска, рекомендуется только наблюдение. Алогенная трансплантация стволовых клеток является методом выбора для лечения заболеваний высокого риска. Пациентам с заболеванием среднего риска лучше участвовать в клинических испытаниях.

GIPSS

GIPSS (генетически обусловленная прогностическая система баллов) основана только на генетических маркерах: мутациях и кариотипе. Неблагоприятные факторы и баллы таковы:

  • Кариотип очень высокого риска – 2 балла
  • Неблагоприятный кариотип – 1 балл
  • Отсутствие типа 1/образной мутации CALR – 1 балл
  • Наличие мутаций ASXL, SRSF2 и U2AF1Q157 – 1 балл

Категории риска GIPSS и медиана выживаемости (5-летний уровень выживания) являются следующими:

  • Низкий (0 баллов): 26,4 года (94%)
  • Средний риск-1 (1 балл): 8,0 лет (73%)
  • средний-2 (2 балла): 4,2 года (40%)
  • Высокий (≥3 балла): 2 года (14%)

По шкале GIPSS: пациенты с заболеванием низкого риска могут получать длительное наблюдение, в то время как пациенты с заболеванием высокого риска являются кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток. MIPSS70+ версия 2.0 может быть рассмотрена для подтверждения наиболее подходящего подхода к лечению для отдельного пациента.


Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Читайте также:

Первичный миелофиброз
Диагностические критерии первичного миелофиброза
Истинная полицитемия (polycythaemia vera)
Диагностические критерии истинной полицитемии (polycythaemia vera)

Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор

Loading...

≥1 из следующего (A или B):

≥1 событие, определяющее миелому (C1 или C2)

* Обязательные поля
Для оценки диагностических критериев множественной миеломы необходимо выбрать соответствующие критерии: Клональные плазматические…
Подробнее
Множественная миелома, миелома, ММ, диагностика миеломы, лечение миеломы, диагностика ММ, терапия множественной миеломы, онкология, рак, раковые заболевания, новообразование

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) – это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге,…

Подробнее

Сообщение Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе (IPSS, DIPSS, DIPSS-плюс, MIPSS70, MIPSS70+, GIPSS) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Диагностические критерии первичного миелофиброза https://clincasequest.org/diagnostic-criteria-primary-myelofibrosis/ Wed, 15 Dec 2021 16:16:31 +0000 https://clincasequest.org/?p=35125 Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для первичного миелофиброза Диагноз ПМФ требует наличия всех трех основных критериев и по крайней мере одного из второстепенных критериев. Основные критерии…

Сообщение Диагностические критерии первичного миелофиброза появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для первичного миелофиброза

Диагноз ПМФ требует наличия всех трех основных критериев и по крайней мере одного из второстепенных критериев.

Основные критерии

  • Выявление пролиферации мегакариоцитов в костном мозге с атипией, обычно сопровождающейся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом
  • Не отвечает критериям ВОЗ относительно BCR-ABL1 положительной ХМЛ, ЭТ, ИП, миелодиспластического синдрома или других миелоидных новообразований
  • Выявление мутации JAK2, CALR или MPL или наличие клональных маркеров при отсутствии этих мутаций

Второстепенные критерии

  • Анемия не относится к другому сопутствующему заболеванию
  • Лейкоцитоз больше или равен 11х109/л
  • Пальпаторная спленомегалия
  • Повышенный ЛДГ
  • Лейкоэритробластоз

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Читайте также:

Первичный миелофиброз
Истинная полицитемия (polycythaemia vera)
Диагностические критерии истинной полицитемии (polycythaemia vera)

Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор

≥1 из следующего (A или B):

≥1 событие, определяющее миелому (C1 или C2)

Для оценки диагностических критериев множественной миеломы необходимо выбрать соответствующие критерии: Клональные плазматические…
Подробнее
Множественная миелома, миелома, ММ, диагностика миеломы, лечение миеломы, диагностика ММ, терапия множественной миеломы, онкология, рак, раковые заболевания, новообразование

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) – это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге,…

Подробнее

Сообщение Диагностические критерии первичного миелофиброза появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Первичный миелофиброз https://clincasequest.org/primary-myelofibrosis/ Wed, 15 Dec 2021 11:17:48 +0000 https://clincasequest.org/?p=35063 Определение Первичный миелофиброз – клональное заболевание, которое возникает в результате ранней неопластической трансформации ранних гемопоэтических стволовых клеток. Первичный миелофиброз классифицируется как хроническое миелопролиферативное заболевание, наряду…

Сообщение Первичный миелофиброз появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Определение

Первичный миелофиброз – клональное заболевание, которое возникает в результате ранней неопластической трансформации ранних гемопоэтических стволовых клеток. Первичный миелофиброз классифицируется как хроническое миелопролиферативное заболевание, наряду с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭT).

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемиея (ЭT) и первичный миелофиброз (ПМФ) являются четырьмя классическими типами миелопролиферативных новообразований.

ПМФ характеризуется:

– Анемия
– Фиброз костного мозга (миелофиброз)
– Экстрамедуллярное кроветворение
– Лейкоэритробластоз и каплевидные красные кровяные клетки в периферической крови
– Гепатоспленомегалия

Этиология

Точная этиология миелопролиферативных новообразований неизвестна; однако пациенты с генетической мутацией (Janus kinase 2) ассоциируются с более высоким риском развития миелопролиферативных новообразований. Кроме того, влияние высокого уровня ионизирующего излучения и токсинов, таких как бензол, было связано с увеличением риска развития миелопролиферативных заболеваний.

Эпидемиология

  • Первичный миелофиброз характерно встречается у людей старше 50 лет, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 67 лет. Тем не менее, эта болезнь была зарегистрирована среди людей на всех этапах жизни, от новорожденных до восьмидесятилетия.
  • Показатель заболеваемости колебался от 0,8 до 2,1/100 000/год.

Среди ашкеназских евреев был отмечен повышенный уровень распространенности заболевания. Похоже, что существует небольшое преобладание мужчин по поводу первичного миелофиброза; однако, у детей младшего возраста девочки болеют в два раза чаще, чем мальчики.

Примерно 22% больных младше 56 лет. Первичный миелофиброз у детей обычно возникает в течение первых 3 лет жизни.

Патогенез

  • Мутация гена JAK2 V617F
  • Мутации MPL W515L и MPL W515K
  • Мутация гена кальретикулина (CALR экзон 9)
  • Или тройные отрицательные миелопролифетартивные новообразования (triple-negative MPN)

Мутация гена Janus kinase (JAK) 2: ген Janus kinase является типом протеинкиназы, которая фосфорилирует сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (STAT) по пути JAK-STAT, и активация этого пути приводит к патогенезу миелопролиферативных заболеваний. Мутация JAK2 встречается примерно у 70% миелопролиферативных неоплазий. Это соматическая мутация, включающая замену валина на фенилаланин в кодоне 617 (JAK2 V617F) в псевдокиназном домене. Частота мутации JAK2 V617F составляет 95% у пациентов с истинной полицитемией, примерно 50% до 70% у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и 40% до 50% у пациентов с ПМФ соответственно.

У 5% больных с истинной полицитемией с JAK2 V617F отрицательными результатами обнаружена мутация 12 экзона JAK2; однако такая мутация не была обнаружена в ЭТ и ПМФ.

Протоонкогенная мутация MPL: ген MPL кодирует рецептор тромбопоэтина (TPO), регулирующий мегакариопоэз с помощью пути JAK-STAT. Наиболее распространенными соматическими мутациями MPL являются MPL W515L и MPL W515K, вызывающие спонтанную активацию пути JAK-STAT, что приводит к аномальной пролиферации гемопоэтических клеток. Согласно литературным источникам, эти мутации встречаются у 6% больных с ЭТ и до 10% ПМФ. Кроме того, эта мутация поможет классифицировать пациентов, у которых диагностирована отрицательная мутация JAK2 V617F и филадельфийской хромосомы. Мутации MPL увеличивают риск тромботических осложнений по сравнению с пациентами с мутацией JAK2 V617F и связаны с низким гемоглобином, низким уровнем клеточности костного мозга, высоким уровнем тромбоцитов и высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке крови.

Мутация гена кальретикулина (CALR): ген CALR расположен в хромосоме 19 (экзон 9), кодирующей кальретикулин, белок-шаперон эндоплазматической сети, связывающий кальций, регулирующий клеточную пролиферацию, дифференциацию и апоптоз; этот белок также играет роль в работе иммунной системы и заживлении ран. В 2013 году соматическая мутация (обычно мутация со смещением рамки) гена CALR была обнаружена у пациентов с ЭТ и ПМФ, отрицательными на мутацию JAK2 и MPL. Мутации экзона 9 CALR обнаруживаются примерно у 50-75% пациентов с ЭТ и ПМФ.

Приблизительно от 10% до 15% пациентов ЭТ и ПМФ не имеют всех трех мутаций драйвера (JAK2 V617F, MPL W515L/K и CALR экзон 9), которые также известны как тройные отрицательные миелопролиферативные заболевания.

Причина чрезмерного фиброза костного мозга, наблюдаемого при первичном миелофиброзе, остается неясной.

Считается, что тромбоциты, мегакариоциты и моноциты секретируют несколько цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), фактор роста тромбоцитов (PDGF), интерлейкин 1 (IL-1), эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста фибробластов (bFGF), который может привести к образованию фибробластов и пролиферации внеклеточного матрикса. Кроме того, наблюдается пролиферация эндотелия и рост капиллярных кровеносных сосудов в костном мозге, что может являться результатом продукции TGF-β и bFGF.

Неоангиогенез является характерным признаком хронических миелопролиферативных заболеваний. Приблизительно у 70% пациентов с первичным миелофиброзом наблюдается значительное увеличение плотности микрососудов костного мозга. Неоангиогенез при первичном миелофиброзе отмечают при медуллярном и экстрамедуллярном кроветворении. Повышенный уровень фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови постулируется как основополагающий механизм усиления ангиогенеза.

Симптомы

У больных первичным миелофиброзом наиболее поражается система кроветворения. Другие системы органов могут быть вовлечены из-за экстрамедуллярного кроветворения.

Общие симптомы включают

  • Усталость
  • Ночная потливость
  • Субфебрильная лихорадка
  • Раннее насыщение
  • Потеря веса
  • Переполненность или дискомфорт в животе
  • Дизурия
  • Гематурия
  • Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКТ)
  • Артралгия и боли в костях.

ПМФ характеризуется экстрамедуллярным гемопоэзом и фиброзом костного мозга.

Четверть пациентов с первичным миелофиброзом имеют бессимптомное течение и диагноз устанавливается в результате обнаружения спленомегалии или проверки количества кровяных телец по другому поводу. Симптомы могут возникать в результате анемии, спленомегалии, гиперметаболических состояний, экстрамедуллярного кроветворения, кровотечения, изменений костей, портальной гипертензии и иммунных отклонений.

Анемия может возникнуть в результате неэффективного эритропоэза, гипоплазии эритроидов и гиперспленизма. Анемия может вызвать легкую утомляемость, слабость, одышку и сердцебиение.

Спленомегалия может привести к раннему насыщению и дискомфорту в левом подреберье. Могут возникнуть инфаркты селезенки, периспленит или субкапсулярная гематома, что приводит к сильной боли в левом верхнем квадранте или левом плече. Иногда у пациентов может возникать диарея, связанная с давлением на толстую кишку.

Возникает гиперметаболическое состояние, которое может привести к потере веса, ночной потливости и субфебрильной температуре. Могут развиваться подагра и уратные камни в почках.

Кровотечение наблюдается у одной четверти пациентов с первичным миелофиброзом и варьируется по степени тяжести от незначительных кожных петехий до тяжелых кровотечений желудочно-кишечного тракта, угрожающих жизни. Могут возникнуть дисфункция тромбоцитов, приобретенный дефицит фактора V, тромбоцитопения, диссеминированная внутрисосудистая свертываемость крови, варикозное расширение вен пищевода и язвенная болезнь, что приводит к кровотечению.

Экстрамедуллярный гемопоэз может вызвать симптомы, в зависимости от органа или места поражения. Заболевание может привести к кровотечению в желудочно-кишечном тракте, компрессии спинного мозга, фокальным судорогам, симптомам, связанным с опухолями мозга, асциту, гематурии, перикардиальному выпоту, плевральному выпоту, кровохарканью и дыхательной недостаточности.

Портальная гипертензия может возникнуть вследствие заметного увеличения спленопортального кровотока и снижения эластичности сосудов печени. Могут возникнуть асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, кровотечение из желудочно-кишечного тракта и печеночная энцефалопатия. Тромбоз печеночной или воротной вены также может возникнуть как осложнение.

У пациентов с первичным миелофиброзом развивается остеосклероз. Это может вызвать сильную боль в суставах и костях.

У половины больных первичным миелофиброзом наблюдаются нарушения гуморального иммунитета. Могут быть обнаружены разнообразные аутоантитела и циркулирующие иммунные комплексы и может развиться амилоидоз. Инфекции, как правило пневмония, могут возникнуть в результате иммунной недостаточности.

Объективный осмотр

Результаты физикального обследования включают:

  • Спленомегалия (частый признак у пациентов с первичным миелофиброзом, у 90% пациентов)
  • Гепатомегалия (60-70% больных)
  • Бледность (60% больных)
  • Петехии и экхимозы (20%)
  • Лимфаденопатия (10-20%)
  • Плевральный выпот
  • Признаки портальной гипертензии (10-18%)
  • Подагра (6%)
  • Перикардиальный выпот, асцит, отек легких
  • Судороги, изменение психического состояния и компрессия спинного мозга.

Диагностика

Обследование для оценки миелопролиферативной неоплазии включает следующее:

– Клинический анализ крови
– Исследование мазка крови с микроскопическим исследованием
– Флуоресценция периферической крови in situ гибридизация (FISH) или обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция (RT-PCR) для BCR-ABL1
– Оценка щелочной фосфатазы лейкоцитов (LAP) помогает отличить реактивный лейкоцитоз от ХМЛ
– Щелочная фосфатаза лейкоцитов низкая у пациентов с ХМЛ и пароксизмальной ночной гемоглобинурией, однако высокая оценка при лейкемоидной реакции
– Комплексная метаболическая панель с мочевой кислотой, лактатдегидрогеназой (ЛДГ) и тестами функции печени, электролиты
– Уровень эритропоэтина (ЕPO) – нормальный или высокий при вторичной полицитемии, но низкий или нормальный при ИП
– Исследование сывороточного железа Фактор фон Виллебранда – у пациентов с истинной полицитемией может развиться болезнь фон Виллебранда с количеством тромбоцитов более 1 миллиона/микрол, и эти пациенты имеют повышенный риск кровотечения, особенно если они принимают аспирин
– Аспирация и биопсия костного мозга
– Цитогенетический анализ аспирата костного мозга на филадельфийскую хромосому
– FISH для bcr-abl
– Молекулярное тестирование периферической крови на мутации JAK2, MPL, CALR и CSF3R

Периферическая кровь

Выявляют слезоподобные эритроциты, а также эритробласты и незрелые клетки гранулоцитарного ростка (лейкоэритробластоз).

В мазке анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов.

Анемия присутствует у большинства пациентов с первичным миелофиброзом, причем у более чем 60% пациентов концентрация гемоглобина менее 10 г/дл. Причины анемии включают гемодилюцию, неэффективный эритропоэз и сокращение выживаемости эритроцитов (эритроцитов). Приблизительно 15% пациентов также могут перенести серьезный гемолитический эпизод во время болезни. Это может быть следствием дефекта эритроцитов, подобного наблюдаемому при пароксизмальной ночной гемоглобинурии или антителам к эритроцитам. Также может возникнуть анемия вследствие кровопотери или дефицита фолиевой кислоты (из-за увеличения потребления).

Лейкопения и лейкоцитоз

Лейкопения наблюдается в одной четверти пациентов с первичным миелофиброзом, тогда как лейкоцитоз может наблюдаться у трети. Наблюдается небольшое количество бластов и клеток Пельгера-Хюэта.

Тромбоцитоз и ДВС синдром

  • Нарушение морфологии и функции тромбоцитов;
  • Тромбоцитоз встречается чаще, чем тромбоцитопения.
  • Диссеминированная внутрисосудистая свертываемость крови (ДВС) наблюдается у 15% пациентов. Обычно состояние клинически бессимптомное, но могут наблюдаться изменения посредством снижения тромбоцитов, снижения факторов свертывания и увеличения продуктов распада фибрина. Такие изменения могут привести к чрезмерному кровотечению во время операции.

Гитологическое исследование

Аспират костного мозга обычно представляет собой сухую пункцию (punctio sicca), но биопсия характеризуется разной степенью фиброза вместе с атипичной морфологией мегакариоцитов.

Инструментальные исследования

Рентгенограммы скелета показывают повышенную плотность костей и выраженность костных трабекул у лиц с первичным миелофиброзом. Повышенная плотность костей может быть пятнистой, что приводит к пятнистости.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может помочь клиницисту оценить тяжесть и прогрессирование первичного миелофиброза. Структуры костного мозга, которые наблюдаются при МРТ-исследовании проксимального отдела бедренной кости, коррелируют с клинической тяжестью. На УЗИ и компьютерной томографии наблюдается увеличение печени и селезенки.

Диагностические критерии

Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для первичного миелофиброза

Диагноз ПМФ требует наличия всех трех основных критериев и по крайней мере одного из второстепенных критериев.

Основные критерии

  • Выявление пролиферации мегакариоцитов в костном мозге с атипией, обычно сопровождающейся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом
  • Не отвечает критериям ВОЗ относительно BCR-ABL1 положительной ХМЛ, ЭТ, ИП, миелодиспластического синдрома или других миелоидных новообразований
  • Выявление мутации JAK2, CALR или MPL или наличие клональных маркеров при отсутствии этих мутаций

Второстепенные критерии

  • Анемия не относится к другому сопутствующему заболеванию
  • Лейкоцитоз больше или равен 11х109/л
  • Пальпаторная спленомегалия
  • Повышенный ЛДГ
  • Лейкоэритробластоз

Дифференциальная диагностика

  • Хронический миелолейкоз
  • Хронический лимфолейкоз
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
  • Острый миелоидный лейкоз
  • Острый лимфобластный лейкоз
  • Лейкемоидные реакции/гиперлейкоцитоз
  • Эссенциальный тромбоцитоз
  • Вторичный тромбоцитоз
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
  • Мастоцитоз
  • Гипереозинофильный синдром
  • Неходжкинская лимфома
  • Миелодиспластический синдром
  • Множественные миеломы
  • Спленомегалия

Первичный миелофиброз необходимо дифференцировать от состояний, при которых фиброз костного мозга вторичен. Например, у пациентов с карциномой или лимфомой поражение костного мозга может быть связано с фиброзом костного мозга, восстанавливающимся после эффективного лечения основного заболевания. Аналогично, при гистоплазмозе и туберкулезе фиброз костного мозга может привести к гранулематозному поражению костного мозга.

Выполнение тестирования на транслокацию гена bcr:abl важно для исключения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Мутацию JAK2V617F можно выявить приблизительно у 50–60% пациентов с первичным миелофиброзом.

Прогноз

Средняя продолжительность выживаемости пациентов с первичным миелофиброзом составляет 3,5-5,5 лет. Уровень 5-летней выживаемости составляет примерно половину ожидаемого для контрольной группы по возрасту и полу. Ожидается, что менее 20% пациентов будут живы через 10 лет. Распространенными причинами смерти пациентов с первичным миелофиброзом являются инфекции, кровоизлияния, сердечная недостаточность, смертность после спленэктомии и трансформация в острый лейкоз. Лейкемическая трансформация происходит примерно у 20% пациентов с первичным миелофиброзом в течение первых 10 лет.

Пожилой возраст и анемия связаны с меньшей выживаемостью. Почечная недостаточность, печеночная недостаточность и тромбоз были зарегистрированы как причины смерти.

Другие плохие прогностические факторы включают:

  • Гиперкатаболические симптомы
  • Лейкоцитоз (количество лейкоцитов 10000-30000/мкл)
  • Лейкопения
  • Циркуляция бластов
  • Повышенное количество предшественников гранулоцитов
  • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100000/мкл)
  • Аномалии кариотипа

У пациентов с первичным миелофиброзом сосудистость костного мозга значительно увеличивается. О повышении микрососудистой плотности костного мозга также сообщалось примерно у 70% пациентов с первичным миелофиброзом, что является независимым плохим прогностическим фактором для выживания.

Сообщалось, что «трижды отрицательные» пациенты с ПМФ имеют худший прогноз. Также сообщалось о лучшей выживаемости пациентов с мутациями CALR экзона 9 по сравнению с мутациями JAK2 или MPL.

Исследование 570 пациентов с первичным миелофиброзом показало, что существует прогностическое значение для носительства мутаций в CALR (благоприятное) и ASXL1 (неблагоприятное). Пациенты с CALR+ и ASXL1- имели самую длительную выживаемость (медиана 10,4 года), тогда как пациенты с CALR- и ASXL1+ имели кратчайшую выживаемость (медиана 2,3 года). Пациенты с CALR+ и ASXL1+ или CALR- и ASXL1- имели подобные показатели выживаемости (медиана 5,8 года). Прогностическая модель была независима от Международной динамической системы оценивания прогностических оценок (DIPSS).

Лучший прогноз с медианой выживаемости 126 месяцев наблюдался у пациентов в возрасте 65 лет или старше, у которых был низкий уровень аллеля JAK2V617F и мутации CALR и MPL. Хуже всего у пациентов старше 65 лет с низким содержанием аллелей JAK2V617F или без мутаций JAK2, CALR или MPL («трижды отрицательные»), средняя выживаемость которых составляла всего 35 месяцев.

Прогностические шкалы

Для определения прогноза первичного миелофиброза разработано несколько систем оценки.

DIPSS-плюс

Динамическая международная прогностическая система оценки плюс (DIPSS-плюс) для первичного миелофиброза использует следующие восемь неблагоприятных факторов для прогнозирования выживания:

  • Возраст старше 65 лет
  • Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл
  • Количество лейкоцитов выше 25×109/л
  • Количество тромбоцитов ниже 100×109/л
  • Циркулирующие бласты 1% или больше
  • Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
  • Зависимость от переливания эритроцитов
  • Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Классификации DIPSS-плюс и среднее время выживания таковы:

  • Низкий риск (0 неблагоприятных баллов): 15,4 года
  • Средний риск-1 (1 неблагоприятный балл): 6,5 лет
  • Средний-2 риск (2-3 неблагоприятных балла): 2,9 года
  • Высокий риск (4-6 неблагоприятных баллов): 1,3 года
Факторы рискаIPSSDIPSS
возраст >65 лет11
общие симптомы11
Hb <10 г/дл12
лейкоцитоз >25 000/мкл11
процент циркулирующих бластов ≥1 %11

* Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System

DIPSS плюс

промежуточный риск 1 в DIPSS1
промежуточный риск 2 в DIPSS2
высокий риск в DIPSS3
зависимость от трансфузий ЭМ1
тромбоцитопения <100 000/мкл1
неблагоприятный кариотип1

* Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Количество баллов – медиана выживаемости (в годах) (баллы – годы)

Група рискаIPSSDIPSSDIPSS плюс
низкий риск0 – 11,30 — медиана выживаемости – не определяется0 –  15,4
промежуточный 11 – 7,91–2 – 14,21 – 6,5
промежуточный 22 – 43–4 – 42–3 – 2,9
высокий риск≥3 – 2,35–6 – 1,54–6 – 1,3

MIPSS70 (Mutation-enhanced international prognostic scoring system for transplant-age patients / Международная прогностическая система баллов с оценкой мутаций для пациентов трансплантационного возраста)

MIPSS70 была разработана для принятия решений по трансплантации пациентам в возрасте 70 лет и младше.

MIPSS70 базируется на трех генетических переменных и шести клинических факторах риска. Генетические переменные следующие:

  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR
  • Наличие любой мутации высокого молекулярного риска, включая ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 или IDH2
  • Наличие ≥2 мутаций высокого молекулярного риска
  • «Неблагоприятный» кариотип (шкала оценки MIPSS70+)

Клинические факторы риска таковы:

  • Гемоглобин < 10 г/дл Лейкоциты >25 × 109/л
  • Тромбоциты <  100 × 109/л (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Циркулирующие бласты ≥2%
  • Фиброз костного мозга ≥2 (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Общие симптомы

В MIPSS70+ был добавлен «неблагоприятный» кариотип как четвертая генетическая переменная и уменьшено количество клинических факторов риска до четырех (гемоглобин < 10 г/дл, количество лейкоцитов >25 ×109/л, циркулирующие бласты ≥2% и общие симптомы). Эти клинические и генетические факторы риска были использованы для классификации трех категорий риска для MIPSS70 (низкий, средний и высокий) и четырех категорий риска для MIPSS70+ (низкий, средний, высокий и очень высокий).

В последней версии MIPSS70+ 2.0 переменные клинического риска и моменты являются следующими:

  • Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл у женщин, < 9 г/дл у мужчин): 2 балла
  • Умеренная анемия (гемоглобин 8–9,9 г/дл у женщин, 9–10,9 г/дл у мужчин): 1 балл
  • Циркулирующие бласты ≥2%: 1 балл
  • Общие симптомы: 2 балла

Генетические переменные и баллы следующие:

  • Кариотип очень высокого риска (единичные/множественные аномалии −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, +21 или другие аутосомные трисомии, не включая +8/+9 [например, +21, +19]): 4 балла
  • Неблагоприятный кариотип (все остальные аномалии): 3 балла
  • ≥2 мутации высокого молекулярного риска: 3 балла
  • Одна мутация высокого молекулярного риска: 2 балла
  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR: 2 балла

Общий балл, уровень фактора риска, медиана выживаемости и оценка 10-летней выживаемости:

  • 0 баллов – очень низкий риск; медиана не достигнута (92%)
  • 1–2 балла – низкий риск; 16,4 лет (56%)
  • 3–4 балла – промежуточный риск; 7,7 лет (37%)
  • 5–8 баллов – высокий риск; 4,1 года (13%)
  • ≥9 баллов – очень высокий риск; 1,8 года (< 5%)

Пациентам, чьи оценки MIPSS70+ версии 2.0 относятся к категориям очень низкого и низкого риска, рекомендуется только наблюдение. Алогенная трансплантация стволовых клеток является методом выбора для лечения заболеваний высокого риска. Пациентам с заболеванием среднего риска лучше участвовать в клинических испытаниях.

GIPSS

GIPSS (генетически обусловленная прогностическая система баллов) основана только на генетических маркерах: мутациях и кариотипе. Неблагоприятные факторы и баллы таковы:

  • Кариотип очень высокого риска – 2 балла
  • Неблагоприятный кариотип – 1 балл
  • Отсутствие типа 1/образной мутации CALR – 1 балл
  • Наличие мутаций ASXL, SRSF2 и U2AF1Q157 – 1 балл

Категории риска GIPSS и медиана выживаемости (5-летний уровень выживания) являются следующими:

  • Низкий (0 баллов): 26,4 года (94%)
  • Средний риск-1 (1 балл): 8,0 лет (73%)
  • средний-2 (2 балла): 4,2 года (40%)
  • Высокий (≥3 балла): 2 года (14%)

По шкале GIPSS: пациенты с заболеванием низкого риска могут получать длительное наблюдение, в то время как пациенты с заболеванием высокого риска являются кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток. MIPSS70+ версия 2.0 может быть рассмотрена для подтверждения наиболее подходящего подхода к лечению для отдельного пациента.

Лечение

Выбор терапии зависит от прогнозируемой выживаемости, оцененной с помощью прогностических шкал (IPSS, DIPSS или DIPSS+ (как на момент диагностирования, так и во время заболевания)).

Лечение первичного миелофиброза зависит от тяжести заболевания, а именно:

  • Только наблюдение может быть целесообразно для заболевания с низким риском, бессимптомного течения.
  • В легких случаях может потребоваться только поддерживающая терапия.
  • Циторедукционная терапия показана больным с высоким лейкоцитозом, симптоматическим тромбоцитозом, значительной спленомегалией и тяжелыми общими симптомами.
    • Гидроксимочевина, ИФН-α или ПегИФН-α2a.
    • Заболевание повышенного риска может реагировать на лечение ингибитором JAK.
      • Пациенты с заболеванием среднего и высокого риска с миелофиброзом получают пользу от Руксолитиниба. По результатам исследований COMFORT, Руксолитиниб был полезен для уменьшения объема селезенки и улучшения симптомов, связанных с миелофиброзом.
      • Другой ингибитор JAK, федратиниб (Inrebic), был одобрен в августе 2019 года для взрослых с первичным миелофиброзом среднего уровня 2 или высокого риска (а также для миелофиброза, вторичного к истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии).
  • Алогенная трансплантация стволовых клеток рекомендована пациентам с заболеванием высокого риска.
    • Европейское общество LeukemiaNet и Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга разработала консенсусные рекомендации по проведению трансплантации у пациента с заболеванием среднего 1-го риска и возрастом < 65 лет рассматривались как кандидаты, если у них есть любое из следующего:
      • Рефрактерная, трансфузионно-зависимая анемия
      • Более 2% бластов в периферической крови
      • Неблагоприятная цитогенетика
    • Пациенты с заболеванием высокого или среднего 2-го риска в соответствии с динамической международной прогностической системой оценки плюс (DIPSS-плюс) или пациенты с мутациями высокого риска, такими как ASXL1 или SRSF2, должны рассматриваться в отношении гемопоэтической стволовой трансплантации клеток.
    • Сообщалось о длительных полных ремиссиях. После успешной аллогенной трансплантации происходит регресс фиброза костного мозга.
    • Пациенты с показателями гемоглобина ниже 10 г/дл, кариотипическими аномалиями, остеомиелосклерозом и старшим возрастом имеют худшие результаты.
  • Поддерживающая терапия
    • Рефрактерная спленомегалия может быть показанием к спленэктомии.
      • Спленэктомия может быть рассмотрена у пациентов с явной портальной гипертензией, прогрессирующей анемией, требующей переливания крови, или симптоматической спленомегалией, рефрактерной к гидроксимочевине. Спленэктомия также использовалась у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией; однако сообщалось об отсутствии устойчивого преимущества в данной ситуации.
      • Спленэктомия была связана со значительным риском оперативной смертности и заболеваемости вследствие инфекций, кровоизлияний и тромбоза. Сообщалось об уровне смертности у пациентов со спленэктомией до 38%, хотя другие отчеты оценивают оперативную смертность примерно в 9%. Нет четких данных для оптимального предоперационного лечения.
      • Перед вмешательством следует исключить субклинический ДВК-синдром. Пациентам со значительным тромбоцитозом следует рассмотреть циторедуктивную терапию, чтобы уменьшить количество тромбоцитов до референтного диапазона. Пациентам с первичным миелофиброзом, имеющим проблемы с кровотечением, может потребоваться переливание тромбоцитов и инфузии криопреципитата исходя из параметров свертывания крови.
      • У пациентов с первичным миелофиброзом после спленэктомии может развиться выраженная гепатомегалия и тромбоцитоз, которые можно свести к минимуму путем тщательного наблюдения и применения циторедуктивной терапии. После спленэктомии апластические кризы не возникают, поскольку костный мозг продолжает оставаться преобладающим местом кроветворения.
      • Сообщается, что спленэктомия связана с более высокой скоростью трансформации в острую миелоидную лейкемию. Сообщалось о кумулятивной скорости трансформации 55% у пациентов со спленэктомией, по сравнению с 27% у пациентов без спленэктомии. Спленэктомия считалась независимым фактором риска трансформации в ОМЛ.
    • Излучение может применяться для лечения симптоматического экстрамедуллярного кроветворения. Лучевая терапия вовлеченного поля наиболее полезна для пациентов со следующими:
      • Гепатомегалия после спленэктомии (эффект временный, средняя продолжительность 6 месяцев). После облучения селезенки может возникнуть длительная панцитопения (25% пациентов). Кроме того, спленэктомия после облучения селезенки связана с очень высоким риском внутрибрюшного кровотечения. Соответственно, облучение селезенки только для пациентов, которым операция противопоказана.
      • Негепатоселезеночное экстрамедуллярное кроветворение
      • Легочная гипертензия, ассоциированная с первичным миелофиброзом
      • Боль в костях конечностей, возникающих в результате опухолей или периостита.
      • Лечение анемии (Hb <10 г/дл): трансфузия ЭМ, обедненной лейкоцитами, стимуляторы эритропоэза, андрогены и их аналоги (даназол, тестостерона энантана, флуоксиместерон), ГК (преднизон), талидомид, леналидомид (у больных с делецией 5q).
      • Лечение гиперурикемии
      • ЛС, образующие хелатные соединения с железом у больных с посттрансфузионной перегрузкой железом

Осложнения

  • Портальная гипертензия
  • Желудочно-кишечное кровотечение
  • Инфаркт селезенки
  • Компрессия спинного мозга
  • Кровотечение
  • Респираторный дистресс
  • Трансформация в острый лейкоз
  • Тромботические явления
  • Инфекции
  • Легочная гипертензия

Портальная гипертензия встречается примерно у 7% пациентов с первичным миелофиброзом и может быть связана с увеличением портального кровотока вследствие выраженной спленомегалии и внутрипеченочной обструкции вследствие тромботической облитерации мелких портальных вен. Это может привести к кровотечению из варикозно расширенных вен или асциту. Может возникнуть тромбоз печеночной или воротной вены. Симптоматическая портальная гипертензия лечится с помощью спленэктомии с созданием портосистемного шунта или без него.

Может возникнуть инфаркт селезенки, что приводит к острому или подострому началу сильной боли в левом верхнем квадранте, который может быть связан с тошнотой, лихорадкой и ощутимым дискомфортом в левом плече. Эпизод обычно проходит самостоятельно и может занять несколько дней. Рекомендуемое лечение растворами и опиоидными анальгетиками. Лицам с рефрактерными случаями первичного миелофиброза может потребоваться спленэктомия или облучение селезенки.

Экстрамедуллярное кроветворение может привлекать любой орган; симптомы зависят от органа или места поражения. Это может привести к кровотечению желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), компрессии спинного мозга, судорог, кровохарканью и/или выпоту. Они легко контролируются с помощью низких радиационных доз.

Пациенты с первичным миелофиброзом также подвержены развитию инфекционных осложнений из-за дефектов гуморального иммунитета.

Могут возникнуть остеосклероз, гипертрофическая остеоартропатия и периостит, что приведет к большим болям и дискомфорту. Для этого может потребоваться прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или опиоидных анальгетиков. Подагра или уратные камни могут образоваться в результате избыточной выработки мочевой кислоты. Для поддержания уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в контрольном диапазоне следует применять аллопуринол.


Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Читайте также:

Истинная полицитемия (polycythaemia vera)

Источники:

  1. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009 Sep 01;115(17):3842-7. 
  2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
  3. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 09;129(6):667-679
  4. Saeidi K. Myeloproliferative neoplasms: Current molecular biology and genetics. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:375-89. 
  5. Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, Futreal PA, Erber WN, McMullin MF, Harrison CN, Warren AJ, Gilliland DG, Lodish HF, Green AR. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007 Feb 01;356(5):459-68. 
  6. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, Cuker A, Wernig G, Moore S, Galinsky I, DeAngelo DJ, Clark JJ, Lee SJ, Golub TR, Wadleigh M, Gilliland DG, Levine RL. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul;3(7):e270. 

Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор

≥1 из следующего (A или B):

≥1 событие, определяющее миелому (C1 или C2)

Для оценки диагностических критериев множественной миеломы необходимо выбрать соответствующие критерии: Клональные плазматические…
Подробнее
Множественная миелома, миелома, ММ, диагностика миеломы, лечение миеломы, диагностика ММ, терапия множественной миеломы, онкология, рак, раковые заболевания, новообразование

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) – это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге,…

Подробнее

Сообщение Первичный миелофиброз появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Диагностические критерии истинной полицитемии (polycythaemia vera) https://clincasequest.org/polycythaemia-vera-diagnostic-criteria/ Tue, 14 Dec 2021 09:59:38 +0000 https://clincasequest.org/?p=34966 Диагностические критерии Диагностика истинной полицитемии может основываться на: Клинический анализ крови с мазком ↑ гемоглобин > 16 г/дл (женщины) или > 16,5 г/дл (мужчины) ↑…

Сообщение Диагностические критерии истинной полицитемии (polycythaemia vera) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Диагностические критерии

Диагностика истинной полицитемии может основываться на:

  • Клинический анализ крови с мазком
    • ↑ гемоглобин > 16 г/дл (женщины) или > 16,5 г/дл (мужчины)
    • ↑ hct > 48% (женщины) или > 49% (мужчины)
  • Биопсия костного мозга с гиперклеточностью
    • заметная пролиферация всех клеточных линий
      • обычно наблюдается с клетками-предшественниками
    • подтверждение диагноза
    • исходный уровень для оценки прогрессирования заболевания
  • Мутация JAK2 в периферической крови – наиболее точная
  • ↓ EPO сыворотки
    • ↑ эритроцитов, несмотря на низкий Epo
  • ↓ средний объем одного эритроцита (MCV)
  • SaO2 нормальный

Группа исследования истинной полицитемии (PVSG) была первой, кто установил строгие критерии для диагностики данного заболевания еще в 1970-х годах. С созданием методов обнаружения мутации JAK2 V617F на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) это может стать первым молекулярно-диагностическим маркером истинной полицитемии, подобным BCR/ABL для хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Диагностические критерии, установленные PVSG, делятся на две категории, A и B. Диагноз истинной полицитемии устанавливается, если присутствуют все три критерия категории A, или присутствуют критерии A1 плюс A2 плюс любые два критерия из категории B.

Критерии категории А:

  • Общая масса эритроцитов ≥36 мл/кг у мужчин или ≥32 мл/кг у женщин
  • Насыщение кислородом ≥92%
  • Спленомегалия

Критерии категории В следующие:

  • Тромбоцитоз с количеством тромбоцитов > 400000/мкл
  • Лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 12000/мкл
  • Повышение лейкоцитарной щелочной фосфатазы (ЩФ) > 100 ЕД/л
  • Концентрация витамина B12 в сыворотке > 900 пг/мл или связующая способность > 2200 пг/мл

Общую массу эритроцитов измеряют путем мечения клеток хромом 51 (51Cr). Документирование повышенной общей массы эритроцитов с помощью эритроцитов, меченных 51Cr, и в идеале двойной методики объема плазмы йода-131 (131I) дифференцирует истинный эритроцитоз от псевдоэритроцитоза (уменьшение объема плазмы).

Однако массу эритроцитов становится трудно получить, поскольку изотоп 51Cr, необходимый для проведения теста, больше не доступен, а учреждений, желающих провести тест, немного из-за небольшого спроса и отсутствия прибыли от проведения теста.

Согласно пересмотренным рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, для диагностики истинной полицитемии необходимо наличие или всех трех основных критериев, или первых двух основных критериев и второстепенного критерия.

Основные критерии ВОЗ следующие:

  • Гемоглобин > 16,5   г/дл у мужчин и > 16   г/дл у женщин или гематокрит > 49 % у мужчин и > 48 % у женщин или масса эритроцитов > 25 % выше среднего прогнозируемого значения.
  • Биопсия костного мозга показывает гиперклеточность для возраста с трехлинейным увеличением (панмиелоз), включая заметную пролиферацию эритроидов, гранулоцитов и мегакариоцитов с плеоморфными зрелыми мегакариоцитами (разницы в размерах).
  • Наличие мутации V617F гена JAK2 или мутации в экзоне 12 гена JAK2.

Дополнительный критерий ВОЗ таков:

  • Уровень эритропоэтина в сыворотке крови ниже контрольного диапазона для нормы.

Критерий 2 (биопсия костного мозга) может не учитываться у пациентов с устойчивым абсолютным эритроцитозом (у мужчин гемоглобин/гематокрит >18,5 г/дл/55,5% или у женщин >16,5 г/дл/49,5%) если основной критерий 3 и малый критерий присутствуют. Однако биопсия костного мозга является единственным способом выявления начального миелофиброза, который присутствует у 20% пациентов и может предсказать более быстрое прогрессирование к явному миелофиброзу.

Мутации JAK2 также встречаются примерно у 60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Истинная полицитемия в основном связана с мутациями JAK2, тогда как при эссенциальной тромбоцитемии (ЭT) выявляется более широкий спектр мутаций с мутациями в генах JAK2, рецептора тромбопоэтина (TPO) (MPL) и кальретикулина (CALR).

У пациентов, положительных на JAK2 и у которых уровень гемоглобина/гематокрита диагностически неоднозначен (т.е., как у «замаскированной» истинной полицитемии), исследование костного мозга необходимо для различения этих двух состояний. Маскированная истинная полицитемия включает как ранние формы истинной полицитемии, так и особую форму, характеризующуюся преобладанием мужчин, более частым артериальным тромбозом и тромбоцитозом в анамнезе и значительно более высокими темпами прогрессирования к миелофиброзу и острой лейкемии и и более низкой выживаемостью.

Если мутация JAK2 V617F отсутствует, но уровень EPO низкий, тестирование на мутации 12 и 13 экзона JAK2 было бы полезным для установления диагноза истинной полицитемии у 2-3% пациентов с истинной полицитемией. Пациенты, отрицательные на мутации JAK2 и имеющие нормальный или высокий уровень EPO, имеют вторичный эритроцитоз.

Диагностические критерии эритроцитоза (Polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline)

Рекомендуемые диагностические критерии для истинной полицитемии

  1. JAK2-положительная истинная полицитемия (необходимость обоих критериев)
    • A1 Высокий гематокрит (>0,52 у мужчин, >0,48 у женщин) ИЛИ повышенная масса эритроцитов (>25% выше предусмотренного)
    • A2 Мутация в JAK2
  2. JAK2 – отрицательная истинная полицитемия (требуются A1-A4 плюс еще один A или два B критерия)
    • A1 Повышенная масса эритроцитов (>25% выше прогнозируемого) ИЛИ гематокрит ≥0,60 у мужчин, ≥0,56 у женщин
    • A2 Отсутствие мутации в JAK2
    • A3 Отсутствие причин вторичного эритроцитоза
    • A4 Гистология костного мозга соответствует истинной полицитемии
    • A5 Пальпаторная спленомегалия
    • A6 Наличие приобретенной генетической аномалии (за исключением BCR-ABL1) в клетках кроветворения
    • B1 Тромбоцитоз (количество тромбоцитов, количество тромбоцитов > 450х109/л)
    • B2 Нейтрофильный лейкоцитоз (количество нейтрофилов >10х109/л у некурящих, ≥12 5х109/л у курильщиков)
    • B3 Рентгенологические признаки спленомегалии
    • B4 Низкий сывороточный эритропоэтин

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Читайте также:

Истинная полицитемия (polycythaemia vera)

Источники:

  1. A guideline for the diagnosis and management ofpolycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline 2018 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd185 British Journal  of  Haematology, 2019,184,176–191
  2. PV: the 2021 NCCN guidelines for LR polycytemia vera. NCCN Guidelines version 1.2021. Polycytemia Vera.

Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор

≥1 из следующего (A или B):

≥1 событие, определяющее миелому (C1 или C2)

Для оценки диагностических критериев множественной миеломы необходимо выбрать соответствующие критерии: Клональные плазматические…
Подробнее
Множественная миелома, миелома, ММ, диагностика миеломы, лечение миеломы, диагностика ММ, терапия множественной миеломы, онкология, рак, раковые заболевания, новообразование

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) – это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге,…

Подробнее

Сообщение Диагностические критерии истинной полицитемии (polycythaemia vera) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Истинная полицитемия (polycythaemia vera) https://clincasequest.org/polycythaemia-vera/ Tue, 14 Dec 2021 09:18:03 +0000 https://clincasequest.org/?p=34961 Определение Истинная полицитемия (ИП) относится к болезням с неопластической клональной пролиферацией эритроидного, мегакариоцитарного и миелоидного ростков кроветворения. Это миелопролиферативное новообразование с преимущественно повышенной продукцией эритроцитов.…

Сообщение Истинная полицитемия (polycythaemia vera) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]> Определение

Истинная полицитемия (ИП) относится к болезням с неопластической клональной пролиферацией эритроидного, мегакариоцитарного и миелоидного ростков кроветворения. Это миелопролиферативное новообразование с преимущественно повышенной продукцией эритроцитов. Также сопровождается увеличением выработки лейкоцитов (миелоидных) и тромбоцитов (мегакариоцитов), что связано с аномальным клоном гемопоэтических стволовых клеток с повышенной чувствительностью к разным факторам роста для созревания.

Эпидемиология

Истинная полицитемия – редкое заболевание, встречается примерно 3 случая на 1 млн. населения у людей старше 60 лет, но может развиваться в любом возрасте.

Демографические показатели этой патологии могут быть связаны с расой, полом и возрастом. Пик заболеваемости истинной полицитемией приходится на возраст 50-70 лет. Однако это состояние встречается у лиц всех возрастов, включая ранний взрослый и детский возраст, хотя и редко.

Сначала считалось, что евреи-ашкеназы имеют большую склонность к истинной полицитемии, чем представители других этнических групп. Однако впоследствии многие исследования показали, что это состояние встречается у всех этнических групп. Большинство исследований обнаружили, что истинная полицитемия несколько более распространена у мужчин, чем у женщин. Однако также сообщалось о более высокой заболеваемости у женщин, и один систематический мета-анализ не показал существенной разницы в обще-летней заболеваемости между мужчинами и женщинами.

Установлена ​​четкая причинная связь развития заболевания с радиоактивным облучением (описано среди облученных в Японии), химическими факторами и бензином.

Патогенез

  • Мутации в JAK2 (Janus kinase)
  • Мутация JAK2 V617F
  • Конститутивно активная Janus-киназа → нерегулируемая миелопролиферация:
    • эритроцитоз → ↑ вязкость крови
    • лейкоцитоз
    • тромбоцитоз

Костный мозг пациентов с истинной полицитемией содержит нормальные стволовые клетки, но также содержит аномальные клональные стволовые клетки, которые препятствуют или угнетают нормальный рост и созревание стволовых клеток. Данные указывают на то, что этиологией панмиеллоза является нерегулируемая пролиферация опухоли. Происхождение трансформации стволовых клеток остается неизвестным.

Предшественники клеток крови у этих пациентов демонстрируют аномальные реакции на факторы роста, что свидетельствует о наличии дефекта в сигнальном пути, совместном для разных факторов роста. Наблюдения о том, что колонии эритроидов in vitro растут, когда к культуре не прилагается эндогенный эритропоэтин (EPO), и наличие усеченного рецептора EPO при семейном эритроцитозе указывают на то, что дефект заключается в передаче сигнала. Чувствительность клеток предшественников истинной полицитемии к множественным цитокинам свидетельствует о том, что дефект может лежать в общем пути от нескольких рецепторов. Повышенная экспрессия BCLX свидетельствует о дополнительном понижении клеточного апоптоза.

Мутация гена Janus kinase-2 (JAK2) является наиболее вероятным источником патогенеза истинной полицитемии, поскольку JAK2 непосредственно участвует во внутриклеточной передаче сигналов после воздействия цитокинов, к которым клетки-предшественники истинной полицитемии проявляют гиперчувствительность. Рецидивирующая уникальная приобретенная клональная мутация в JAK2 была обнаружена у большинства пациентов с истинной полицитемией и другими миелопролиферативными заболеваниями, включая эссенциальную тромбоцитемию и идиопатический миелофиброз.

Была идентифицирована уникальная замена валина на фенилаланин в позиции 617 (V617F) в псевдокиназном домене JAK2. Замена, называемая JAK2 V617F, приводит к постоянному включению сигнализации на пораженных цитокиновых рецепторах. Мутация JAK2 V617F присутствует более чем в 95% случаев истинной полицитемии, но также встречается в 50-60% случаев эссенциального тромбоцитоза и первичного миелофиброза.

Тромбозы и кровотечения частые при истинной полицитемии в результате нарушения механизмов гемостаза из-за

  • повышениея уровня эритроцитов и
  • повышения количества тромбоцитов.
  • Есть данные, указывающие на дополнительную роль тканевого фактора и полиморфно-ядерных лейкоцитов в свертывании. Тканевой фактор также синтезируется лейкоцитами крови, уровень которых повышен у лиц с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ), что может способствовать тромбообразованию.
  • Гипергомоцистинемия является фактором риска тромбообразования и широко распространена у пациентов с МПЗ (35% в контрольной группе, 56% у лиц с истинной полицитемией).

Приобретенный синдром фон Виллебранда является причиной кровотечения у лиц с МПЗ, что составляет примерно 12-15% всех пациентов с этим синдромом. Синдром фон Виллебранда в значительной степени связан с всасыванием фактора фон Виллебранда тромбоцитами; снижение количества тромбоцитов должно снизить риск кровотечения при синдроме.

Симптомы

  • высокая вязкость крови вследствие значительного увеличения клеточных элементов крови и нарушения доставки кислорода:
    • головные боли
    • головокружение
    • нарушение зрения
    • шум в ушах
    • тромбоз → эритромелалгия (редкая, но классическая)
      • болезненное жжение с повышением температуры в пальцах
      • эпизодические тромбозы в конечностях
      • венозный тромбоз или тромбоэмболия и повышенная распространенность инсульта и других артериальных тромбозов
    • гипертония
    • стенокардия
    • перемежающаяся хромота
  • кровотечение из наполненных сосудов (1% больных)
    • носовое кровотечение
    • кровотечение из десен
    • экхимозы
    • желудочно-кишечные кровотечения
  • боль в животе
    • из-за язвы истинная полицитемия связана с повышением уровня гистамина и кислотности желудка
    • или из-за возможного синдрома Бадда-Киари (тромбоз воротной вены печени) или тромбоза мезентериальной вены
  • зуд, усиливающийся от горячей воды
    • высвобождение гистамина, выделяемого увеличенными базофилами и тучными клетками, может усиливаться во время теплой ванны или душа
  • подагрические приступы
  • раннее насыщение из-за нарушения наполнения желудка вследствие увеличения селезенки
  • общие симптомы:
    • усталость
    • ночная потливость
    • потеря веса может быть результатом раннего насыщения или повышенной миелопролиферативной активности аномального клона.
    • лихорадка
    • недомогание

Истинная полицитемия, как правило, протекает мягче у женщин, чем у мужчин с меньшей частотой инфаркта миокарда и заболеваний периферических артерий (хотя это может быть связано с более низким уровнем курения у женщин). Однако венозный тромбоз чаще встречается у женщин.

Объективный осмотр

Объективные данные у больных истинной полицитемией обусловлены миелопролиферативным процессом и избыточной концентрацией клеточных элементов крови с экстрамедуллярным кроветворением. Спленомегалия присутствует у 75% пациентов на момент диагноза. Гепатомегалия присутствует примерно у 30% пациентов.

Плетора или румяный цвет лица характерны для истинной полицитемии и являются результатом заметного увеличения общей массы эритроцитов. Это проявляется на лице, ладонях, ногтевых ложах, слизистой и конъюнктиве.

Артериальная гипертензия часто встречается у пациентов с истинной полицитемией. Измерение массы эритроцитов должно дифференцировать это состояние от синдрома Гайсбока (Gaisbock syndrome), проявляющегося гипертензией и псевдополицитемией (то есть высоким уровнем гемоглобина из-за низкого объема плазмы).

Таким образом, при осмотре больных с истинной полицитемией выявляются:

  • Спленомегалия (75% пациентов)
  • Гепатомегалия (30%)
  • Багровый цвет кожи лица (плетора), ушных раковин, акроцианоз
  • Гиперемия и покраснение слизистых оболочек полости рта и конъюнктив
  • Больная эритема кистей рук и стоп (эритромелалгия)
  • Чрезмерное кровенаполнение вен глазного дна (полицитемическое глазное дно)
  • Повышение АД

Диагностика

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови.

  • Красные кровяные тельца у пациентов с истинной полицитемией обычно нормохромные и нормоцитарные, если у пациента не наблюдалось кровотечение из-за основной язвенной болезни или флеботомии (в этом случае клетки могут быть гипохромными и микроцитарными, что отражает низкие запасы железа).

Другие показатели, которые выявляются у больных истинной полицитемией, но не являются диагностическими:

  • Тромбоцитоз (400 000 тромбоцитов/мкл)
  • Лейкоцитоз (12 000/мкл)
  • Показатель щелочной фосфатазы лейкоцитов >100 единиц/л при отсутствии лихорадки или инфекции
  • Количество тромбоцитов повышается до 400000-800000/мкл примерно у 50% пациентов.

Высвобождение калия в сыворотку, вызванное увеличением количества тромбоцитов во время свертывания in vitro, может вызвать псевдогиперкалиемию в сыворотке, тогда как уровень калия в плазме in vivo на самом деле находится в пределах контрольного диапазона, как показывают измерение уровней в плазме и отсутствие изменений на электрокардиографии (ЭКГ). Морфологические аномалии тромбоцитов включают в себя макротромбоциты и тромбоциты с дефицитом гранул.

Повышенное содержание лейкоцитов (>12000/мкл) наблюдается примерно у 60% пациентов. В основном оно состоит из нейтрофилов со сдвигом влево и нескольких незрелых клеток. Легкая базофилия встречается у 60% пациентов.

Показатель щелочной фосфатазы лейкоцитов повышен (100 ЕД/л) у 70% пациентов. Эта методика только полуколичественная и чувствительна к ошибкам.

Стернальный пунктат. При этом заболевании как правило пунктат костного мозга неинформативен.

Трепанат костного мозга. Характерна трехростковая гиперплазия, в основном эритроидная и мегакариоцитарная. При этом мегакариоциты разных размеров, скапливаются около синусоидов и трабекул, у 30% ретикулиновый фиброз.

Мутационный статус и уровень эритропоентина. Важнейшими диагностическими тестами является анализ мутации JAK2 и уровень эритропоэтина (EPO) в сыворотке крови. Положительная мутация JAK2 V617F и низкий уровень EPO подтверждают диагноз истинной полицитемии.

Низкий уровень EPO в сыворотке крови, который снижен почти у всех пациентов с истинной полицитемией, у которых не было недавно кровоизлияния, отличает полицитемию от вторичных причин полицитемии, при которых уровень EPO в сыворотке крови, как правило, находится в пределах референтного диапазона или повышен. Каждая лаборатория имеет свой контрольный диапазон для сывороточных уровней EPO.

Цитогенетическое исследование: не рутинно при ИП, но цитогенетика клеток костного мозга выявляет клональную аномалию у 30% пациентов, не получавших лечение, и у 50% пациентов, получавших алкилирующие или миелосупрессивные лекарственные средства. Эти хромосомные аномалии включают делецию длинного плеча хромосомы 5 или 20 (5q-, 20q-) и трисомию 8 (+8) или 9 (+9). Лейкемическая трансформация обычно связана с множественными или сложными аномалиями.

Биохимическое исследование крови. Определение ферритина, щелочной фосфатазы, уровня мочевины.

Тест агрегации тромбоцитов. Может иметь место нарушение функции тромбоцитов (измерено с помощью тестов на агрегацию тромбоцитов с адреналином, аденозиндифосфатом [АДФ] или коллагеном), но время кровотечения может быть нормальным. У некоторых пациентов обогащенная тромбоцитами плазма спонтанно агрегируется без добавления какого-либо из вышеперечисленных веществ. Это свидетельствует о склонности к тромбозам.

Коагулограмма. Результаты обычных коагуляционных тестов нормальны, с высоким коэффициентом обмена фибриногена. Однако протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время могут быть артефактно удлинены, поскольку эритроцитоз приводит к сбору низкого количества плазмы по отношению к антикоагулянту в пробирке. Таким образом, объем соотношения антикоагулянта к крови необходимо изменять при заборе крови для анализов на свертывание у пациентов с полицитемией.

Витамин B-12. Уровень витамина B-12 повышается до более чем 900 пг/мл примерно у 30% пациентов, а у 75% пациентов наблюдается повышение несвязывающей способности витамина B-12 более 2200 пг/мл. Это связано с повышением транскобаламина-III, связывающего белка, содержащегося в белых кровяных клетках, и отражает общее количество лейкоцитов в периферической крови и костном мозге.

Метаболические характеристики.

Гиперурикемия встречается у 40% пациентов и отражает высокую скорость обновления клеток костного мозга, высвобождающих метаболиты ДНК.

Запасы железа снижены или отсутствуют из-за увеличения массы эритроцитов, а макрофаги могут маскироваться под имеющейся миелоидной гиперплазией. Фиброз усиливается и рано выявляется.

Диагностические критерии

Диагностика истинной полицитемии может основываться на:

  • Клинический анализ крови с мазком
    • ↑ гемоглобин > 16 г/дл (женщины) или > 16,5 г/дл (мужчины)
    • ↑ hct > 48% (женщины) или > 49% (мужчины)
  • Биопсия костного мозга с гиперклеточностью
    • заметная пролиферация всех клеточных линий
      • обычно наблюдается с клетками-предшественниками
    • подтверждение диагноза
    • исходный уровень для оценки прогрессирования заболевания
  • Мутация JAK2 в периферической крови – наиболее точная
  • ↓ EPO сыворотки
    • ↑ эритроцитов, несмотря на низкий Epo
  • ↓ средний объем одного эритроцита (MCV)
  • SaO2 нормальный

Группа исследования истинной полицитемии (PVSG) была первой, кто установил строгие критерии для диагностики данного заболевания еще в 1970-х годах. С созданием методов обнаружения мутации JAK2 V617F на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) это может стать первым молекулярно-диагностическим маркером истинной полицитемии, подобным BCR/ABL для хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Диагностические критерии, установленные PVSG, делятся на две категории, A и B. Диагноз истинной полицитемии устанавливается, если присутствуют все три критерия категории A, или присутствуют критерии A1 плюс A2 плюс любые два критерия из категории B.

Критерии категории А:

  • Общая масса эритроцитов ≥36 мл/кг у мужчин или ≥32 мл/кг у женщин
  • Насыщение кислородом ≥92%
  • Спленомегалия

Критерии категории В следующие:

  • Тромбоцитоз с количеством тромбоцитов > 400000/мкл
  • Лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 12000/мкл
  • Повышение лейкоцитарной щелочной фосфатазы (ЩФ) > 100 ЕД/л
  • Концентрация витамина B12 в сыворотке > 900 пг/мл или связующая способность > 2200 пг/мл

Общую массу эритроцитов измеряют путем мечения клеток хромом 51 (51Cr). Документирование повышенной общей массы эритроцитов с помощью эритроцитов, меченных 51Cr, и в идеале двойной методики объема плазмы йода-131 (131I) дифференцирует истинный эритроцитоз от псевдоэритроцитоза (уменьшение объема плазмы).

Однако массу эритроцитов становится трудно получить, поскольку изотоп 51Cr, необходимый для проведения теста, больше не доступен, а учреждений, желающих провести тест, немного из-за небольшого спроса и отсутствия прибыли от проведения теста.

Согласно пересмотренным рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, для диагностики истинной полицитемии необходимо наличие или всех трех основных критериев, или первых двух основных критериев и второстепенного критерия.

Основные критерии ВОЗ следующие:

  • Гемоглобин > 16,5   г/дл у мужчин и > 16   г/дл у женщин или гематокрит > 49 % у мужчин и > 48 % у женщин или масса эритроцитов > 25 % выше среднего прогнозируемого значения.
  • Биопсия костного мозга показывает гиперклеточность для возраста с трехлинейным увеличением (панмиелоз), включая заметную пролиферацию эритроидов, гранулоцитов и мегакариоцитов с плеоморфными зрелыми мегакариоцитами (разницы в размерах).
  • Наличие мутации V617F гена JAK2 или мутации в экзоне 12 гена JAK2.

Дополнительный критерий ВОЗ таков:

  • Уровень эритропоэтина в сыворотке крови ниже контрольного диапазона для нормы.

Критерий 2 (биопсия костного мозга) может не учитываться у пациентов с устойчивым абсолютным эритроцитозом (у мужчин гемоглобин/гематокрит >18,5 г/дл/55,5% или у женщин >16,5 г/дл/49,5%) если основной критерий 3 и малый критерий присутствуют. Однако биопсия костного мозга является единственным способом выявления начального миелофиброза, который присутствует у 20% пациентов и может предсказать более быстрое прогрессирование к явному миелофиброзу.

Мутации JAK2 также встречаются примерно у 60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Истинная полицитемия в основном связана с мутациями JAK2, тогда как при эссенциальной тромбоцитемии (ЭT) выявляется более широкий спектр мутаций с мутациями в генах JAK2, рецептора тромбопоэтина (TPO) (MPL) и кальретикулина (CALR).

У пациентов, положительных на JAK2 и у которых уровень гемоглобина/гематокрита диагностически неоднозначен (т.е., как у «замаскированной» истинной полицитемии), исследование костного мозга необходимо для различения этих двух состояний. Маскированная истинная полицитемия включает как ранние формы истинной полицитемии, так и особую форму, характеризующуюся преобладанием мужчин, более частым артериальным тромбозом и тромбоцитозом в анамнезе и значительно более высокими темпами прогрессирования к миелофиброзу и острой лейкемии и и более низкой выживаемостью.

Если мутация JAK2 V617F отсутствует, но уровень EPO низкий, тестирование на мутации 12 и 13 экзона JAK2 было бы полезным для установления диагноза истинной полицитемии у 2-3% пациентов с истинной полицитемией. Пациенты, отрицательные на мутации JAK2 и имеющие нормальный или высокий уровень EPO, имеют вторичный эритроцитоз.

Диагностические критерии эритроцитоза (Polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline)

Рекомендуемые диагностические критерии для истинной полицитемии

  1. JAK2-положительная истинная полицитемия (необходимость обоих критериев)
    • A1 Высокий гематокрит (>0,52 у мужчин, >0,48 у женщин) ИЛИ повышенная масса эритроцитов (>25% выше предусмотренного)
    • A2 Мутация в JAK2
  2. JAK2 – отрицательная истинная полицитемия (требуются A1-A4 плюс еще один A или два B критерия)
    • A1 Повышенная масса эритроцитов (>25% выше прогнозируемого) ИЛИ гематокрит ≥0,60 у мужчин, ≥0,56 у женщин
    • A2 Отсутствие мутации в JAK2
    • A3 Отсутствие причин вторичного эритроцитоза
    • A4 Гистология костного мозга соответствует истинной полицитемии
    • A5 Пальпаторная спленомегалия
    • A6 Наличие приобретенной генетической аномалии (за исключением BCR-ABL1) в клетках кроветворения
    • B1 Тромбоцитоз (количество тромбоцитов, количество тромбоцитов > 450х109/л)
    • B2 Нейтрофильный лейкоцитоз (количество нейтрофилов >10х109/л у некурящих, ≥12 5х109/л у курильщиков)
    • B3 Рентгенологические признаки спленомегалии
    • B4 Низкий сывороточный эритропоэтин

Визуализирующие исследования

Увеличенная селезенка часто пальпируется, и в таких случаях в проведении визуализирующих исследований нет необходимости. У некоторых пациентов с задним увеличением селезенки или у страдающих ожирением ультразвуковое исследование или компьютерная томография могут выявить увеличение селезенки, которое не было заметно при объективном обследовании.

Дополнительные способы исследований

Измерение сатурации кислородом (SaO2) и карбоксигемоглобина (COHb) важно для исключения гипоксии как вторичной причины эритроцитоза. Пульсоксиметрия является наиболее удобным методом измерения SaO2; однако у курящих COHb необходимо определить непосредственно и отнять, чтобы получить точное значение SaO2. Значение ниже 92% указывает на причинно-следственную связь с эритроцитозом. Если снижение происходит из-за повышения COHb, это менее вероятно приведет к эритроцитозу.

Ночная десатурация из-за апноэ сна наблюдается у 20% пациентов.

Исследования костного мозга не требуются для установления диагноза истинной полицитемии. Однако если такие исследования проводятся, выявление гиперклеточности и гиперплазии эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных клеточных линий или миелофиброз подтверждает диагноз миелопролиферативного процесса.

Дифференциальная диагностика

Полицитемия характеризуется увеличением количества клеток во всех линиях клеток миелоидного ряда (т.е. эритроцитов, белых кровяных клеток [преимущественно гранулоцитов] и тромбоцитов). Таким образом, необходимо исключить условия, включающие отдельные клеточные линии, например:

  • Эритроцитоз – причины включают вторичную полицитемию (увеличение количества эритроцитов, как правило, из-за хронической гипоксемии), семейную эритроцитемию и относительную полицитемию (доброкачественное состояние, при котором количество эритроцитов нормальное, но объем плазмы уменьшается из-за обезвоживания или снижения венозной податливости).
  • Гранулоцитоз от инфекций или мобилизация вторичными причинами, как при лейкемоидных реакциях.
  • Тромбоцитоз от кровотечения и дефицит железа.

Были разработаны диагностические лабораторные тесты, чтобы повысить способность идентифицировать первичные миелопролиферативные заболевания (МПЗ) и дифференцировать их от реактивных состояний, связанных с повышением уровня клеток в крови, которые могут имитировать МПЗ. После того, как МПЗ (отрицательная Филадельфийская хромосома [Ph–]) задокументирована, ее необходимо дифференцировать от следующих состояний, имеющих проявления, пересекающиеся с истинной полицитемией:

  • Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ)
  • Хронический миелолейкоз (ХМЛ)
  • Агногенная миелоидная метаплазия (АММ, миелофиброз)

Дифференциальный диагноз истинной полицитемии проводится со следующими состояниями:

  • Вторичная полицитемия
  • Опухолевая полицитемия
  • Эссенциальный тромбоцитоз
  • Другие миелопролиферативные новообразования
    • Первичный миелофиброз
    • ХМЛ
 SaO2EPOМасса красных кровяных телецОбъем плазмыЩелочная фосфатаза нейтрофиловМутация гена JAK2
Гипоксемия↓↑↑НормаНорма–
Истинная полицитемияНорма↓↑↑↑+
Эктопический эритропоентин (вызванные повышенной продукцией эритропоэтина, независимой от гипоксии — поликистоз почек, синдром Иценко-Кушинга, первичный гиперальдостеронизм, прием анаболических стероидов, эритропоэтин-секретирующие опухоли — в частности, гепатоцеллюлярный рак, рак почки, гемангиобластома, миома матки, феохромоцитома, применение ЛС, стимулирующих эритропоэз)Норма↑↑НормаНорма–
Полицитемия у курильщиковВарьирует↑↑↓Норма–
Стрессовая полицитемияНормаНормаНорма↓Норма–
ОбезвоживаниеНормаНормаНорма↓Норма–

Лечение

Цели лечения истинной полицитемии следующие:

Снизить риск тромбообразования
Предотвращение кровотечений
Свести к минимуму риск трансформации в постполицитемический миелофиброз и острый миелоидный лейкоз
Уменьшение симптомов и улучшение качества жизни

Долгосрочные риски истинной полицитемии включают лейкемическую и фиброзную трансформацию, возникающие у менее 5% и 10% пациентов в соответствии с 10 годами. Современные методы лечения не изменяют эти показатели. В свою очередь, лечение истинной полицитемии имеет целью снизить риск артериальных и венозных тромботических событий, который может составлять примерно 20%.

Пациенты могут быть стратифицированы по риску развития тромбоза в соответствии с возрастом и анамнезом тромбоза. Пациенты старше 60 лет или с тромбозом в анамнезе считаются группой высокого риска. Пациенты моложе 60 лет без анамнеза тромбоза считаются низким риском.

Показаниями для назначения лечения является прогрессия болезни:

– уровень гемоглобина >165-185 г/л;
– количество лейкоцитов (>15 г/л);
– повышение количества тромбоцитов;
– наличие трехростковой гиперплазии в трепанате костного мозга;
– тромбозы или заболевания обусловленные кровотечениями;
– спленомегалия.

Стратегия лечения

Важно адаптировать терапию в соответствии с клиническими потребностями пациента; рассмотреть состояние форменных элементов крови, костного мозга, органомегалии.

Важно поддерживать показатели крови на контрольных уровнях путем регулярного обследования и лечения.

  • Для пациентов с низким риском (< 60 лет и без предварительного тромбоза)
    • низкие дозы аспирина 75-100 мг, что существенно снижает риск кровоизлияний, эмболий, тромбозов магистральных сосудов, смерти от кардиоваскулярных причин
      • для предотвращения тромбообразования, если нет противопоказаний из-за сильного кровотечения или непереносимости
      • у пациентов с истинной полицитемией применение низких доз аспирина связано со снижением риска смертельных тромботических событий и смертности от всех причин, однако уменьшение было статистически незначительным (р=0,07). Осмотр не выявил повышенного риска обширного кровотечения при терапии низкими дозами аспирина при истинной полицитемии. Начальное исследование антитромбоцитарных препаратов, применявших аспирин в дозе 300 мг 3 раза в сутки плюс дипиридамол в дозе 75 мг 3 раза в сутки (PVSG), показало увеличение частоты кровотечений
      • European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) выявила, что низкие дозы аспирина (40 мг/день) были эффективными для предотвращения тромбоза и контроля микрососудистых болезненных симптомов (эритромелалгии), которые являются результатом спонтанной агрегации тромбоцитов у пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией, без риска кровотечения
  • выполнять флеботомию, пока гематокрит не станет <45%. Необходимо нормализовать массу эритроцитов с помощью флеботомии как можно скорее (250–500 мл через день); у пациентов пожилого возраста или пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью следует осторожно проводить флеботомию, и меньшие количества следует удалять
    • флеботомия (кровопускание) долгое время являлась основой терапии истинной полицитемии. Цель состоит в том, чтобы удалить излишки клеточных элементов, главным образом эритроцитов, чтобы улучшить циркуляцию крови путем снижения вязкости крови. Поскольку флеботомия является наиболее эффективным методом снижения уровня гемоглобина и гематокрита до референтного диапазона, всем впервые диагностированным пациентам сначала проводят флеботомию, чтобы снизить риск осложнений
    • пациентам можно проводить флеботомию один-два раза в неделю, чтобы снизить гематокрит до менее 45%. Рандомизированное исследование продемонстрировало значительную разницу в частоте тромботических событий и смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (2,7% против 9,8%), когда показатели гематокрита составляли 45% против 50% [Marchioli R, et al[Medline]. Пациенты с сильным полнокровием, имеющие смену психики, могут иметь более энергичное кровотечение, ежедневно теряя по 500 мл цельной крови
    • пациентам пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями или неврологическими сосудистыми осложнениями после каждой процедуры следует заменять объем физраствором, чтобы избежать постуральной гипотензии. Наличие повышенного количества тромбоцитов, которое может усиливаться при флеботомии, является показанием к применению миелосупрессивных средств во избежание тромботических или геморрагических осложнений
  • Для пациентов с высоким риском тромбообразования (возраст ≥ 60 лет и/или предыдущий тромбоз) – высоким риском тромбообразования (возраст ≥ 60 лет и/или предыдущий тромбоз) – циторедуктивная терапия для угнетения миелопролиферативной активности:
    • все перечисленное, а также
      • гидроксимочевина (уменьшение количества клеток): в начальной дозе 500 мг дважды в сутки наиболее часто используемым циторедуктивным средством. Дозировку можно титровать на основе анализов крови. У пациентов, у которых истинная полицитемия рефрактерна к гидроксимочевине или которые не переносят препарат, интерферон альфа может быть использован в качестве альтернативы. Резистентность или непереносимость гидроксимочевины не влияли на выживаемость, но пациенты, у которых развилась цитопения, имели повышенный риск смерти (отношение риска [HR] 3,5, P = 0,003) и миелофиброзной трансформации (HR 5,1, P = 0,001). Цитопения при самой низкой дозе, необходимой для достижения ответа, также являлась независимым фактором риска трансформации в острый лейкоз (HR 20,3, P<0,001). [Alvarez-Larrán A et al.]
      • INF-α как альтренатива гидроксимочевины
        • молодые женщины репродуктивного возраста
        • пациенты с непереносимостью или устойчивостью к гидроксимочевинной терапии
        • пациенты, требующие лечения, чтобы уменьшить потребность во флеботомии больше, чем для предотвращения тромбоза
        • интерферон альфа может быть безопасным и эффективным длительным лечением с годовой частотой тромбоэмболических осложнений 0,5% и прекращением лечения из-за нежелательных явлений 6,5%. [Bewersdorf JP et al.]
        • известно, что в отличие от аспирина и гидроксимочевины, являющихся сугубо симптоматическими методами лечения, терапия интерфероном может уменьшить аллельное бремя мутаций и таким образом может иметь заболевание модифицирующий эффект. В одноцентровом ретроспективном исследовании 470 пациентов с истинной полицитемией большая продолжительность терапии интерфероном альфа была связана с низшим риском миелофиброза (HR 0,91) и низшей смертностью (HR 0,94) по сравнению с лечением гидроксимочевиной или только флеботомией. [Abu-Zeinah G. et al.]
        • бесремы (ропегинтерферон альфа-2b). Может назначаться пациентам независимо от истории лечения и первая линия терапии интерфероном, специально одобренная для взрослых пациентов с полицитемией
  • Пациентов с предрасположенностью к тромбозу или тем, у которых после флеботомии развивается тромбоцитоз, следует лечить с помощью угнетения костного мозга; рассмотреть анагрелид у пациентов более молодого возраста (возрастом 50-70 лет), 2-3 мг/день, терапевтический эффект через 14-21 день.
  • Избегайте чрезмерного лечения и токсичности путем осторожного и разумного применения химиотерапии и облучения; дополнительная флеботомия лучше чрезмерной супрессии костного мозга.
  • Женщинам детородного возраста следует лечить только флеботомию.
  • У молодых мужчин миелосупрессивная терапия может привести к аспермии; поэтому перед применением какой-либо химиотерапии или лучевой терапии тщательно оценить лечение.
  • PVSG больше не рекомендует использовать алкилирующие агенты из-за связанной с этим повышенной заболеваемости лейкемией и некоторыми видами рака
    • вторая линия
      • ингибиторы JAK
        • Руксолитиниб (Джакафи) – для лечения истинной полицитемии у пациентов, которые имели неадекватный ответ на гидроксимочевину или не переносят ее
        • Федратиниб (Инребик) – для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом среднего уровня 2 или высокого риска (пост-истинной полицитемии или постесенциальной тромбоцитемии)
    • спленэктомия у пациентов с болезненной спленомегалией или повторными эпизодами инфаркта селезенки
  • профилактика подагры
    • Алопуринол 100-300 мг/сут до достижения ремиссии; при острых приступах подагры показан колхицин или другие противовоспалительные средства
  • зуд
    • антигистаминные препараты
  • хирургическое лечение
    • спленэктомия у пациентов с болезненной спленомегалией или повторными эпизодами тромбоза, вызывающих инфаркт селезенки
    • синдром Бадда-Киари встречается чаще всего у молодых женщин с МПЗ. Хирургические методы лечения синдрома Бадда-Киари актуальны для пациентов с истинной полицитемией
      • синдром Бадда-Киари – это заболевание, связанное с тромбозами крупных сосудов и обструкцией оттока из нижней полой вены или тромбозом воротной вены. Это связано с развитием асцита, гепатоспленомегалии, боли в животе и желудочно-кишечного кровотечения, но у 20% пациентов протекает бессимптомно
      • диагноз ставится с помощью ультразвукового исследования для определения проходимости воротной вены. В дополнение к стандартной компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), пациентам с синдромом Бадда-Киари может потребоваться инвазивная ангиографическая томография для определения гемодинамики печени и градиентов внутрипеченочной и полой вены для определения наилучшей хирургии. Гистологическое исследование печени помогает определить остроту проблемы, наличие хронических изменений, степень цирроза. Эта информация может быть полезна при определении нужен ли пациенту шунт или трансплантация печени
    • у пациентов с синдромом Бадда-Киари использовались следующие процедуры:
      • трансьюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS)
      • портокавальный шунт “бок-в бок” или мезоковальный шунт, портокавальный/кофеатриальный шунт или мезопредсердный шунт
      • сообщается, что эти процедуры успешны у 38-100% пациентов с периодом наблюдения от 9 до 98 месяцев.

Ответ на терапию

Полный ответЧастичный ответ
– ликвидация объективных симптомов и значительное улучшение со стороны субъективной симптоматики длительностью ≥12 нед.
– ремиссия морфологии периферической крови (Ht <45 % без кровопусканий, тромбоциты ≤400 000/мкл, лейкоциты <10 000/мкл) продолжительностью ≥12 нед.
– отсутствие прогрессирования заболевания, тромбоза и кровотечения
– гистологическая ремиссия костного мозга		наличие первых 3-х критериев без ремиссии костного мозга

Критерии LeukemiaNet для непереносимости и резистентности гидроксимочевины

1. Необходимость флеботомии для поддержания гематокрита <0,45 через 3 месяца приема по меньшей мере 2 г/сут гидроксимочевины ИЛИ
2. Неконтролируемая миелопролиферация, т.е. количество тромбоцитов >400 × 109/л И количество лейкоцитов >10 × 109/л через 3 месяца приема по меньшей мере 2 г/сут. гидроксимочевины ИЛИ
3. Неспособность уменьшить массивную спленомегалию более чем на 50%, измеренную с помощью пальпации ИЛИ отсутствие полного снятия симптомов, связанных со спленомегалией, через 3 месяца приема по крайней мере 2 г/сут гидроксимочевины ИЛИ
4. Абсолютное количество нейтрофилов <1·0×109/л ИЛИ количество тромбоцитов <100×109/л ИЛИ гемоглобин <100 г/л при наименьшей дозе гидроксикарбамида, необходимой для достижения полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ
5. Наличие язв на ногах или других негематологических проявлений, связанных с гидроксимочевиной, таких как кожно-слизистые проявления, желудочно-кишечные симптомы, пневмонит или лихорадка при применении любой дозы гидроксимочевины.
 Адаптировано из Barosi et. al.

Прогноз

Медиана выживаемости пациентов с истинной полицитемией, которая составляла 1,5-3 года при отсутствии терапии, была продлена примерно до 14 лет в целом и до 24 лет для пациентов моложе 60 лет благодаря новым терапевтическим средствам. Однако смертность у пациентов с истинной полицитемией выше, чем в популяции соответствующего возраста и пола. Пятилетняя выживаемость в общей когорте составила 79,5%, но у пациентов высокий риск развития вторичных первичных злокачественных новообразований и лейкемической трансформации, что может поставить под угрозу долгосрочное выживание.

  • 10 лет с лечением
  • Смертность в 1,6 раза выше, чем в общей популяции

Осложнения

  • Тромбоз – ведущая причина заболеваемости и смертности
    • 45% всех смертей при истинной полицитемии
  • Синдром Бадда-Киари
    • окклюзия нижней полой вены или печеночных вен, что приводит к застойному заболеванию печени
  • Кровоизлияние
  • Язвенная болезнь
    • усиленное высвобождение гистамина из базофилов
  • Подагры
  • Прогрессирование до
    • миелофиброза
    • ХМЛ
    • ОМЛ (чаще у женщин)

Тромбоз

Венозный и артериальный тромбоз наблюдался у 15-60% пациентов в зависимости от контроля их заболевания. Это основная причина смерти 10–40% пациентов. При истинной полицитемии регистрировались:

  • Эмболия легочной артерии
  • Тромбоз почечной вены или артерии с развитием почечной недостаточности
  • Тромбозы мезентериальных вен – ишемия кишечника
  • Эмболии периферических артерий

Кровоизлияние

Геморрагические осложнения возникают у 15–35% пациентов и приводят к смерти 6–30% этих пациентов. Кровотечение обычно является следствием нарушения сосудистой системы вследствие ишемических изменений вследствие тромбоза или гипервязкости.

Язвенная болезнь

Сообщается, что язвенная болезнь связана с истинной полицитемией в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции. Это объясняется повышением уровня гистамина в сыворотке крови.

Миелофиброз

Миелофиброзы и панцитопения встречаются у 3-10% пациентов, как правило, на поздних стадиях заболевания. У этих пациентов инфекции и осложнения с кровотечением могут представлять серьезную угрозу здоровью, и может потребоваться переливание красных кровяных телец, чтобы поддерживать адекватное количество эритроцитов и уменьшать усталость и другие симптомы, связанные с анемией.

Лейкоз и миелодиспластический синдром

Острая лейкемия или миелодиспластический синдром развивается у 1,5% пациентов, проходивших только флеботомию. За 15 лет риск трансформации для пациентов, получавших лечение гидроксимочевиной, составляет 5,9%, что, хотя и не является статистически значимым, но в то же время является тревожной тенденцией.


Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Источники:

  1. A guideline for the diagnosis and management ofpolycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline 2018 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd185 British Journal  of  Haematology, 2019,184,176–191
  2. PV: the 2021 NCCN guidelines for LR polycytemia vera. NCCN Guidelines version 1.2021. Polycytemia Vera.
  3. Mancuso, Salvatrice & Santoro, Marco & Accurso, Vincenzo & Agliastro, Giuseppe & Raso, Simona & di piazza, Florinda & Perez, Alessandro & Bono, Marco & Russo, Antonio & Siragusa, Sergio. (2020). Cardiovascular Risk in Polycythemia Vera: Thrombotic Risk and Survival: Can Cytoreductive Therapy Be Useful in Patients with Low-Risk Polycythemia Vera with Cardiovascular Risk Factors?. Oncology Research and Treatment. 43. 1-4. 10.1159/000509376.    
  4. Marchioli R, et al; CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3. 368 (1):22-33.
  5. Alvarez-Larrán A, Kerguelen A, Hernández-Boluda JC, et al. Frequency and prognostic value of resistance/intolerance to hydroxycarbamide in 890 patients with polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016 Mar. 172 (5):786-93.
  6. Bewersdorf JP, Giri S, Wang R, Podoltsev N, Williams RT, Tallman MS, et al. Interferon alpha therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera-a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2021 Jun. 35 (6):1643-1660.
  7. Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, Hoberman G, Jaber D, Savage N, et al. Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival. Leukemia. 2021 Sep. 35 (9):2592-2601.
  8. Barosi, G., Birgegard, G., Finazzi, G., Griesshammer, M., Harrison, C., Hasselbalch, H., Kiladijan, J., Lengfelder, E., Mesa, R., Mc Mullin, M.F., Passamonti, F., Reilly, J.T., Vannucchi, A.M. and Barbui, T. (2010), A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. British Journal of Haematology, 148: 961–963. © 2010 John Wiley & Sons, Inc.

Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор

≥1 из следующего (A или B):

≥1 событие, определяющее миелому (C1 или C2)

Для оценки диагностических критериев множественной миеломы необходимо выбрать соответствующие критерии: Клональные плазматические…
Подробнее
Множественная миелома, миелома, ММ, диагностика миеломы, лечение миеломы, диагностика ММ, терапия множественной миеломы, онкология, рак, раковые заболевания, новообразование

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) – это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге,…

Подробнее

Сообщение Истинная полицитемия (polycythaemia vera) появились сначала на КлинКейсКвест.

]]>