Первичный миелофиброз

первичный миелофиброз, миелофиброз, миелоидный фиброз, пмф, фиброз костного мозга, первичный миелофиброз у детей, миелофиброз причины, миелофиброз диагностика, причины первичного миелофиброза, диагностика первичного миелофиброза, миелопролиферативное новообразование, хронический миелоидный лейкоз, хмл, истинная полицитемия, ип, эссенциальная тромбоцитемия, эт, первичный миелофиброз, пмф

Определение

Первичный миелофиброз — клональное заболевание, которое возникает в результате ранней неопластической трансформации ранних гемопоэтических стволовых клеток. Первичный миелофиброз классифицируется как хроническое миелопролиферативное заболевание, наряду с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭT).

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемиея (ЭT) и первичный миелофиброз (ПМФ) являются четырьмя классическими типами миелопролиферативных новообразований.

ПМФ характеризуется:

— Анемия
— Фиброз костного мозга (миелофиброз)
— Экстрамедуллярное кроветворение
— Лейкоэритробластоз и каплевидные красные кровяные клетки в периферической крови
— Гепатоспленомегалия

Этиология

Точная этиология миелопролиферативных новообразований неизвестна; однако пациенты с генетической мутацией (Janus kinase 2) ассоциируются с более высоким риском развития миелопролиферативных новообразований. Кроме того, влияние высокого уровня ионизирующего излучения и токсинов, таких как бензол, было связано с увеличением риска развития миелопролиферативных заболеваний.

Эпидемиология

  • Первичный миелофиброз характерно встречается у людей старше 50 лет, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 67 лет. Тем не менее, эта болезнь была зарегистрирована среди людей на всех этапах жизни, от новорожденных до восьмидесятилетия.
  • Показатель заболеваемости колебался от 0,8 до 2,1/100 000/год.

Среди ашкеназских евреев был отмечен повышенный уровень распространенности заболевания. Похоже, что существует небольшое преобладание мужчин по поводу первичного миелофиброза; однако, у детей младшего возраста девочки болеют в два раза чаще, чем мальчики.

Примерно 22% больных младше 56 лет. Первичный миелофиброз у детей обычно возникает в течение первых 3 лет жизни.

Патогенез

  • Мутация гена JAK2 V617F
  • Мутации MPL W515L и MPL W515K
  • Мутация гена кальретикулина (CALR экзон 9)
  • Или тройные отрицательные миелопролифетартивные новообразования (triple-negative MPN)

Мутация гена Janus kinase (JAK) 2: ген Janus kinase является типом протеинкиназы, которая фосфорилирует сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (STAT) по пути JAK-STAT, и активация этого пути приводит к патогенезу миелопролиферативных заболеваний. Мутация JAK2 встречается примерно у 70% миелопролиферативных неоплазий. Это соматическая мутация, включающая замену валина на фенилаланин в кодоне 617 (JAK2 V617F) в псевдокиназном домене. Частота мутации JAK2 V617F составляет 95% у пациентов с истинной полицитемией, примерно 50% до 70% у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и 40% до 50% у пациентов с ПМФ соответственно.

У 5% больных с истинной полицитемией с JAK2 V617F отрицательными результатами обнаружена мутация 12 экзона JAK2; однако такая мутация не была обнаружена в ЭТ и ПМФ.

Протоонкогенная мутация MPL: ген MPL кодирует рецептор тромбопоэтина (TPO), регулирующий мегакариопоэз с помощью пути JAK-STAT. Наиболее распространенными соматическими мутациями MPL являются MPL W515L и MPL W515K, вызывающие спонтанную активацию пути JAK-STAT, что приводит к аномальной пролиферации гемопоэтических клеток. Согласно литературным источникам, эти мутации встречаются у 6% больных с ЭТ и до 10% ПМФ. Кроме того, эта мутация поможет классифицировать пациентов, у которых диагностирована отрицательная мутация JAK2 V617F и филадельфийской хромосомы. Мутации MPL увеличивают риск тромботических осложнений по сравнению с пациентами с мутацией JAK2 V617F и связаны с низким гемоглобином, низким уровнем клеточности костного мозга, высоким уровнем тромбоцитов и высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке крови.

Мутация гена кальретикулина (CALR): ген CALR расположен в хромосоме 19 (экзон 9), кодирующей кальретикулин, белок-шаперон эндоплазматической сети, связывающий кальций, регулирующий клеточную пролиферацию, дифференциацию и апоптоз; этот белок также играет роль в работе иммунной системы и заживлении ран. В 2013 году соматическая мутация (обычно мутация со смещением рамки) гена CALR была обнаружена у пациентов с ЭТ и ПМФ, отрицательными на мутацию JAK2 и MPL. Мутации экзона 9 CALR обнаруживаются примерно у 50-75% пациентов с ЭТ и ПМФ.

Приблизительно от 10% до 15% пациентов ЭТ и ПМФ не имеют всех трех мутаций драйвера (JAK2 V617F, MPL W515L/K и CALR экзон 9), которые также известны как тройные отрицательные миелопролиферативные заболевания.

Причина чрезмерного фиброза костного мозга, наблюдаемого при первичном миелофиброзе, остается неясной.

Считается, что тромбоциты, мегакариоциты и моноциты секретируют несколько цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), фактор роста тромбоцитов (PDGF), интерлейкин 1 (IL-1), эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста фибробластов (bFGF), который может привести к образованию фибробластов и пролиферации внеклеточного матрикса. Кроме того, наблюдается пролиферация эндотелия и рост капиллярных кровеносных сосудов в костном мозге, что может являться результатом продукции TGF-β и bFGF.

Неоангиогенез является характерным признаком хронических миелопролиферативных заболеваний. Приблизительно у 70% пациентов с первичным миелофиброзом наблюдается значительное увеличение плотности микрососудов костного мозга. Неоангиогенез при первичном миелофиброзе отмечают при медуллярном и экстрамедуллярном кроветворении. Повышенный уровень фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови постулируется как основополагающий механизм усиления ангиогенеза.

Симптомы

У больных первичным миелофиброзом наиболее поражается система кроветворения. Другие системы органов могут быть вовлечены из-за экстрамедуллярного кроветворения.

Общие симптомы включают

  • Усталость
  • Ночная потливость
  • Субфебрильная лихорадка
  • Раннее насыщение
  • Потеря веса
  • Переполненность или дискомфорт в животе
  • Дизурия
  • Гематурия
  • Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКТ)
  • Артралгия и боли в костях.

ПМФ характеризуется экстрамедуллярным гемопоэзом и фиброзом костного мозга.

Четверть пациентов с первичным миелофиброзом имеют бессимптомное течение и диагноз устанавливается в результате обнаружения спленомегалии или проверки количества кровяных телец по другому поводу. Симптомы могут возникать в результате анемии, спленомегалии, гиперметаболических состояний, экстрамедуллярного кроветворения, кровотечения, изменений костей, портальной гипертензии и иммунных отклонений.

Анемия может возникнуть в результате неэффективного эритропоэза, гипоплазии эритроидов и гиперспленизма. Анемия может вызвать легкую утомляемость, слабость, одышку и сердцебиение.

Спленомегалия может привести к раннему насыщению и дискомфорту в левом подреберье. Могут возникнуть инфаркты селезенки, периспленит или субкапсулярная гематома, что приводит к сильной боли в левом верхнем квадранте или левом плече. Иногда у пациентов может возникать диарея, связанная с давлением на толстую кишку.

Возникает гиперметаболическое состояние, которое может привести к потере веса, ночной потливости и субфебрильной температуре. Могут развиваться подагра и уратные камни в почках.

Кровотечение наблюдается у одной четверти пациентов с первичным миелофиброзом и варьируется по степени тяжести от незначительных кожных петехий до тяжелых кровотечений желудочно-кишечного тракта, угрожающих жизни. Могут возникнуть дисфункция тромбоцитов, приобретенный дефицит фактора V, тромбоцитопения, диссеминированная внутрисосудистая свертываемость крови, варикозное расширение вен пищевода и язвенная болезнь, что приводит к кровотечению.

Экстрамедуллярный гемопоэз может вызвать симптомы, в зависимости от органа или места поражения. Заболевание может привести к кровотечению в желудочно-кишечном тракте, компрессии спинного мозга, фокальным судорогам, симптомам, связанным с опухолями мозга, асциту, гематурии, перикардиальному выпоту, плевральному выпоту, кровохарканью и дыхательной недостаточности.

Портальная гипертензия может возникнуть вследствие заметного увеличения спленопортального кровотока и снижения эластичности сосудов печени. Могут возникнуть асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, кровотечение из желудочно-кишечного тракта и печеночная энцефалопатия. Тромбоз печеночной или воротной вены также может возникнуть как осложнение.

У пациентов с первичным миелофиброзом развивается остеосклероз. Это может вызвать сильную боль в суставах и костях.

У половины больных первичным миелофиброзом наблюдаются нарушения гуморального иммунитета. Могут быть обнаружены разнообразные аутоантитела и циркулирующие иммунные комплексы и может развиться амилоидоз. Инфекции, как правило пневмония, могут возникнуть в результате иммунной недостаточности.

Объективный осмотр

Результаты физикального обследования включают:

  • Спленомегалия (частый признак у пациентов с первичным миелофиброзом, у 90% пациентов)
  • Гепатомегалия (60-70% больных)
  • Бледность (60% больных)
  • Петехии и экхимозы (20%)
  • Лимфаденопатия (10-20%)
  • Плевральный выпот
  • Признаки портальной гипертензии (10-18%)
  • Подагра (6%)
  • Перикардиальный выпот, асцит, отек легких
  • Судороги, изменение психического состояния и компрессия спинного мозга.

Диагностика

Обследование для оценки миелопролиферативной неоплазии включает следующее:

— Клинический анализ крови
— Исследование мазка крови с микроскопическим исследованием
— Флуоресценция периферической крови in situ гибридизация (FISH) или обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция (RT-PCR) для BCR-ABL1
— Оценка щелочной фосфатазы лейкоцитов (LAP) помогает отличить реактивный лейкоцитоз от ХМЛ
— Щелочная фосфатаза лейкоцитов низкая у пациентов с ХМЛ и пароксизмальной ночной гемоглобинурией, однако высокая оценка при лейкемоидной реакции
— Комплексная метаболическая панель с мочевой кислотой, лактатдегидрогеназой (ЛДГ) и тестами функции печени, электролиты
— Уровень эритропоэтина (ЕPO) – нормальный или высокий при вторичной полицитемии, но низкий или нормальный при ИП
— Исследование сывороточного железа Фактор фон Виллебранда – у пациентов с истинной полицитемией может развиться болезнь фон Виллебранда с количеством тромбоцитов более 1 миллиона/микрол, и эти пациенты имеют повышенный риск кровотечения, особенно если они принимают аспирин
— Аспирация и биопсия костного мозга
— Цитогенетический анализ аспирата костного мозга на филадельфийскую хромосому
— FISH для bcr-abl
— Молекулярное тестирование периферической крови на мутации JAK2, MPL, CALR и CSF3R

Периферическая кровь

Выявляют слезоподобные эритроциты, а также эритробласты и незрелые клетки гранулоцитарного ростка (лейкоэритробластоз).

В мазке анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов.

Анемия присутствует у большинства пациентов с первичным миелофиброзом, причем у более чем 60% пациентов концентрация гемоглобина менее 10 г/дл. Причины анемии включают гемодилюцию, неэффективный эритропоэз и сокращение выживаемости эритроцитов (эритроцитов). Приблизительно 15% пациентов также могут перенести серьезный гемолитический эпизод во время болезни. Это может быть следствием дефекта эритроцитов, подобного наблюдаемому при пароксизмальной ночной гемоглобинурии или антителам к эритроцитам. Также может возникнуть анемия вследствие кровопотери или дефицита фолиевой кислоты (из-за увеличения потребления).

Лейкопения и лейкоцитоз

Лейкопения наблюдается в одной четверти пациентов с первичным миелофиброзом, тогда как лейкоцитоз может наблюдаться у трети. Наблюдается небольшое количество бластов и клеток Пельгера-Хюэта.

Тромбоцитоз и ДВС синдром

  • Нарушение морфологии и функции тромбоцитов;
  • Тромбоцитоз встречается чаще, чем тромбоцитопения.
  • Диссеминированная внутрисосудистая свертываемость крови (ДВС) наблюдается у 15% пациентов. Обычно состояние клинически бессимптомное, но могут наблюдаться изменения посредством снижения тромбоцитов, снижения факторов свертывания и увеличения продуктов распада фибрина. Такие изменения могут привести к чрезмерному кровотечению во время операции.

Гитологическое исследование

Аспират костного мозга обычно представляет собой сухую пункцию (punctio sicca), но биопсия характеризуется разной степенью фиброза вместе с атипичной морфологией мегакариоцитов.

Инструментальные исследования

Рентгенограммы скелета показывают повышенную плотность костей и выраженность костных трабекул у лиц с первичным миелофиброзом. Повышенная плотность костей может быть пятнистой, что приводит к пятнистости.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может помочь клиницисту оценить тяжесть и прогрессирование первичного миелофиброза. Структуры костного мозга, которые наблюдаются при МРТ-исследовании проксимального отдела бедренной кости, коррелируют с клинической тяжестью. На УЗИ и компьютерной томографии наблюдается увеличение печени и селезенки.

Диагностические критерии

Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для первичного миелофиброза

Диагноз ПМФ требует наличия всех трех основных критериев и по крайней мере одного из второстепенных критериев.

Основные критерии

  • Выявление пролиферации мегакариоцитов в костном мозге с атипией, обычно сопровождающейся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом
  • Не отвечает критериям ВОЗ относительно BCR-ABL1 положительной ХМЛ, ЭТ, ИП, миелодиспластического синдрома или других миелоидных новообразований
  • Выявление мутации JAK2, CALR или MPL или наличие клональных маркеров при отсутствии этих мутаций

Второстепенные критерии

  • Анемия не относится к другому сопутствующему заболеванию
  • Лейкоцитоз больше или равен 11х109
  • Пальпаторная спленомегалия
  • Повышенный ЛДГ
  • Лейкоэритробластоз

Дифференциальная диагностика

  • Хронический миелолейкоз
  • Хронический лимфолейкоз
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
  • Острый миелоидный лейкоз
  • Острый лимфобластный лейкоз
  • Лейкемоидные реакции/гиперлейкоцитоз
  • Эссенциальный тромбоцитоз
  • Вторичный тромбоцитоз
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
  • Мастоцитоз
  • Гипереозинофильный синдром
  • Неходжкинская лимфома
  • Миелодиспластический синдром
  • Множественные миеломы
  • Спленомегалия

Первичный миелофиброз необходимо дифференцировать от состояний, при которых фиброз костного мозга вторичен. Например, у пациентов с карциномой или лимфомой поражение костного мозга может быть связано с фиброзом костного мозга, восстанавливающимся после эффективного лечения основного заболевания. Аналогично, при гистоплазмозе и туберкулезе фиброз костного мозга может привести к гранулематозному поражению костного мозга.

Выполнение тестирования на транслокацию гена bcr:abl важно для исключения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Мутацию JAK2V617F можно выявить приблизительно у 50–60% пациентов с первичным миелофиброзом.

Прогноз

Средняя продолжительность выживаемости пациентов с первичным миелофиброзом составляет 3,5-5,5 лет. Уровень 5-летней выживаемости составляет примерно половину ожидаемого для контрольной группы по возрасту и полу. Ожидается, что менее 20% пациентов будут живы через 10 лет. Распространенными причинами смерти пациентов с первичным миелофиброзом являются инфекции, кровоизлияния, сердечная недостаточность, смертность после спленэктомии и трансформация в острый лейкоз. Лейкемическая трансформация происходит примерно у 20% пациентов с первичным миелофиброзом в течение первых 10 лет.

Пожилой возраст и анемия связаны с меньшей выживаемостью. Почечная недостаточность, печеночная недостаточность и тромбоз были зарегистрированы как причины смерти.

Другие плохие прогностические факторы включают:

  • Гиперкатаболические симптомы
  • Лейкоцитоз (количество лейкоцитов 10000-30000/мкл)
  • Лейкопения
  • Циркуляция бластов
  • Повышенное количество предшественников гранулоцитов
  • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100000/мкл)
  • Аномалии кариотипа

У пациентов с первичным миелофиброзом сосудистость костного мозга значительно увеличивается. О повышении микрососудистой плотности костного мозга также сообщалось примерно у 70% пациентов с первичным миелофиброзом, что является независимым плохим прогностическим фактором для выживания.

Сообщалось, что «трижды отрицательные» пациенты с ПМФ имеют худший прогноз. Также сообщалось о лучшей выживаемости пациентов с мутациями CALR экзона 9 по сравнению с мутациями JAK2 или MPL.

Исследование 570 пациентов с первичным миелофиброзом показало, что существует прогностическое значение для носительства мутаций в CALR (благоприятное) и ASXL1 (неблагоприятное). Пациенты с CALR+ и ASXL1- имели самую длительную выживаемость (медиана 10,4 года), тогда как пациенты с CALR- и ASXL1+ имели кратчайшую выживаемость (медиана 2,3 года). Пациенты с CALR+ и ASXL1+ или CALR- и ASXL1- имели подобные показатели выживаемости (медиана 5,8 года). Прогностическая модель была независима от Международной динамической системы оценивания прогностических оценок (DIPSS).

Лучший прогноз с медианой выживаемости 126 месяцев наблюдался у пациентов в возрасте 65 лет или старше, у которых был низкий уровень аллеля JAK2V617F и мутации CALR и MPL. Хуже всего у пациентов старше 65 лет с низким содержанием аллелей JAK2V617F или без мутаций JAK2, CALR или MPL («трижды отрицательные»), средняя выживаемость которых составляла всего 35 месяцев.

Прогностические шкалы

Для определения прогноза первичного миелофиброза разработано несколько систем оценки.

DIPSS-плюс

Динамическая международная прогностическая система оценки плюс (DIPSS-плюс) для первичного миелофиброза использует следующие восемь неблагоприятных факторов для прогнозирования выживания:

  • Возраст старше 65 лет
  • Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл
  • Количество лейкоцитов выше 25×109
  • Количество тромбоцитов ниже 100×109
  • Циркулирующие бласты 1% или больше
  • Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
  • Зависимость от переливания эритроцитов
  • Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Классификации DIPSS-плюс и среднее время выживания таковы:

  • Низкий риск (0 неблагоприятных баллов): 15,4 года
  • Средний риск-1 (1 неблагоприятный балл): 6,5 лет
  • Средний-2 риск (2-3 неблагоприятных балла): 2,9 года
  • Высокий риск (4-6 неблагоприятных баллов): 1,3 года
Факторы рискаIPSSDIPSS
возраст >65 лет11
общие симптомы11
Hb <10 г/дл12
лейкоцитоз >25 000/мкл11
процент циркулирующих бластов ≥1 %11

* Общие симптомы (потеря массы тела >10% за год, лихорадка без явной причины, ночная потливость продолжительностью >1 мес.)
DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System

DIPSS плюс

промежуточный риск 1 в DIPSS1
промежуточный риск 2 в DIPSS2
высокий риск в DIPSS3
зависимость от трансфузий ЭМ1
тромбоцитопения <100 000/мкл1
неблагоприятный кариотип1

* Неблагоприятный кариотип (т.е. сложный кариотип или единственная или две аномалии, включающие перестройку +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- или 11q23)

Количество баллов — медиана выживаемости (в годах) (баллы — годы)

Група рискаIPSSDIPSSDIPSS плюс
низкий риск0 – 11,30 — медиана выживаемости — не определяется0 –  15,4
промежуточный 11 – 7,91–2 – 14,21 – 6,5
промежуточный 22 – 43–4 – 42–3 – 2,9
высокий риск≥3 – 2,35–6 – 1,54–6 – 1,3

MIPSS70 (Mutation-enhanced international prognostic scoring system for transplant-age patients / Международная прогностическая система баллов с оценкой мутаций для пациентов трансплантационного возраста)

MIPSS70 была разработана для принятия решений по трансплантации пациентам в возрасте 70 лет и младше.

MIPSS70 базируется на трех генетических переменных и шести клинических факторах риска. Генетические переменные следующие:

  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR
  • Наличие любой мутации высокого молекулярного риска, включая ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 или IDH2
  • Наличие ≥2 мутаций высокого молекулярного риска
  • «Неблагоприятный» кариотип (шкала оценки MIPSS70+)

Клинические факторы риска таковы:

  • Гемоглобин < 10 г/дл Лейкоциты >25 × 109
  • Тромбоциты <  100 × 109/л (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Циркулирующие бласты ≥2%
  • Фиброз костного мозга ≥2 (параметр отсутствует в шкале оценки MIPSS70+)
  • Общие симптомы

В MIPSS70+ был добавлен «неблагоприятный» кариотип как четвертая генетическая переменная и уменьшено количество клинических факторов риска до четырех (гемоглобин < 10 г/дл, количество лейкоцитов >25 ×109/л, циркулирующие бласты ≥2% и общие симптомы). Эти клинические и генетические факторы риска были использованы для классификации трех категорий риска для MIPSS70 (низкий, средний и высокий) и четырех категорий риска для MIPSS70+ (низкий, средний, высокий и очень высокий).

В последней версии MIPSS70+ 2.0 переменные клинического риска и моменты являются следующими:

  • Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл у женщин, < 9 г/дл у мужчин): 2 балла
  • Умеренная анемия (гемоглобин 8–9,9 г/дл у женщин, 9–10,9 г/дл у мужчин): 1 балл
  • Циркулирующие бласты ≥2%: 1 балл
  • Общие симптомы: 2 балла

Генетические переменные и баллы следующие:

  • Кариотип очень высокого риска (единичные/множественные аномалии −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, +21 или другие аутосомные трисомии, не включая +8/+9 [например, +21, +19]): 4 балла
  • Неблагоприятный кариотип (все остальные аномалии): 3 балла
  • ≥2 мутации высокого молекулярного риска: 3 балла
  • Одна мутация высокого молекулярного риска: 2 балла
  • Отсутствие мутации типа 1/образной CALR: 2 балла

Общий балл, уровень фактора риска, медиана выживаемости и оценка 10-летней выживаемости:

  • 0 баллов – очень низкий риск; медиана не достигнута (92%)
  • 1–2 балла – низкий риск; 16,4 лет (56%)
  • 3–4 балла — промежуточный риск; 7,7 лет (37%)
  • 5–8 баллов – высокий риск; 4,1 года (13%)
  • ≥9 баллов – очень высокий риск; 1,8 года (< 5%)

Пациентам, чьи оценки MIPSS70+ версии 2.0 относятся к категориям очень низкого и низкого риска, рекомендуется только наблюдение. Алогенная трансплантация стволовых клеток является методом выбора для лечения заболеваний высокого риска. Пациентам с заболеванием среднего риска лучше участвовать в клинических испытаниях.

GIPSS

GIPSS (генетически обусловленная прогностическая система баллов) основана только на генетических маркерах: мутациях и кариотипе. Неблагоприятные факторы и баллы таковы:

  • Кариотип очень высокого риска – 2 балла
  • Неблагоприятный кариотип – 1 балл
  • Отсутствие типа 1/образной мутации CALR – 1 балл
  • Наличие мутаций ASXL, SRSF2 и U2AF1Q157 – 1 балл

Категории риска GIPSS и медиана выживаемости (5-летний уровень выживания) являются следующими:

  • Низкий (0 баллов): 26,4 года (94%)
  • Средний риск-1 (1 балл): 8,0 лет (73%)
  • средний-2 (2 балла): 4,2 года (40%)
  • Высокий (≥3 балла): 2 года (14%)

По шкале GIPSS: пациенты с заболеванием низкого риска могут получать длительное наблюдение, в то время как пациенты с заболеванием высокого риска являются кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток. MIPSS70+ версия 2.0 может быть рассмотрена для подтверждения наиболее подходящего подхода к лечению для отдельного пациента.

Лечение

Выбор терапии зависит от прогнозируемой выживаемости, оцененной с помощью прогностических шкал (IPSS, DIPSS или DIPSS+ (как на момент диагностирования, так и во время заболевания)).

Лечение первичного миелофиброза зависит от тяжести заболевания, а именно:

  • Только наблюдение может быть целесообразно для заболевания с низким риском, бессимптомного течения.
  • В легких случаях может потребоваться только поддерживающая терапия.
  • Циторедукционная терапия показана больным с высоким лейкоцитозом, симптоматическим тромбоцитозом, значительной спленомегалией и тяжелыми общими симптомами.
    • Гидроксимочевина, ИФН-α или ПегИФН-α2a.
    • Заболевание повышенного риска может реагировать на лечение ингибитором JAK.
      • Пациенты с заболеванием среднего и высокого риска с миелофиброзом получают пользу от Руксолитиниба. По результатам исследований COMFORT, Руксолитиниб был полезен для уменьшения объема селезенки и улучшения симптомов, связанных с миелофиброзом.
      • Другой ингибитор JAK, федратиниб (Inrebic), был одобрен в августе 2019 года для взрослых с первичным миелофиброзом среднего уровня 2 или высокого риска (а также для миелофиброза, вторичного к истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии).
  • Алогенная трансплантация стволовых клеток рекомендована пациентам с заболеванием высокого риска.
    • Европейское общество LeukemiaNet и Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга разработала консенсусные рекомендации по проведению трансплантации у пациента с заболеванием среднего 1-го риска и возрастом < 65 лет рассматривались как кандидаты, если у них есть любое из следующего:
      • Рефрактерная, трансфузионно-зависимая анемия
      • Более 2% бластов в периферической крови
      • Неблагоприятная цитогенетика
    • Пациенты с заболеванием высокого или среднего 2-го риска в соответствии с динамической международной прогностической системой оценки плюс (DIPSS-плюс) или пациенты с мутациями высокого риска, такими как ASXL1 или SRSF2, должны рассматриваться в отношении гемопоэтической стволовой трансплантации клеток.
    • Сообщалось о длительных полных ремиссиях. После успешной аллогенной трансплантации происходит регресс фиброза костного мозга.
    • Пациенты с показателями гемоглобина ниже 10 г/дл, кариотипическими аномалиями, остеомиелосклерозом и старшим возрастом имеют худшие результаты.
  • Поддерживающая терапия
    • Рефрактерная спленомегалия может быть показанием к спленэктомии.
      • Спленэктомия может быть рассмотрена у пациентов с явной портальной гипертензией, прогрессирующей анемией, требующей переливания крови, или симптоматической спленомегалией, рефрактерной к гидроксимочевине. Спленэктомия также использовалась у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией; однако сообщалось об отсутствии устойчивого преимущества в данной ситуации.
      • Спленэктомия была связана со значительным риском оперативной смертности и заболеваемости вследствие инфекций, кровоизлияний и тромбоза. Сообщалось об уровне смертности у пациентов со спленэктомией до 38%, хотя другие отчеты оценивают оперативную смертность примерно в 9%. Нет четких данных для оптимального предоперационного лечения.
      • Перед вмешательством следует исключить субклинический ДВК-синдром. Пациентам со значительным тромбоцитозом следует рассмотреть циторедуктивную терапию, чтобы уменьшить количество тромбоцитов до референтного диапазона. Пациентам с первичным миелофиброзом, имеющим проблемы с кровотечением, может потребоваться переливание тромбоцитов и инфузии криопреципитата исходя из параметров свертывания крови.
      • У пациентов с первичным миелофиброзом после спленэктомии может развиться выраженная гепатомегалия и тромбоцитоз, которые можно свести к минимуму путем тщательного наблюдения и применения циторедуктивной терапии. После спленэктомии апластические кризы не возникают, поскольку костный мозг продолжает оставаться преобладающим местом кроветворения.
      • Сообщается, что спленэктомия связана с более высокой скоростью трансформации в острую миелоидную лейкемию. Сообщалось о кумулятивной скорости трансформации 55% у пациентов со спленэктомией, по сравнению с 27% у пациентов без спленэктомии. Спленэктомия считалась независимым фактором риска трансформации в ОМЛ.
    • Излучение может применяться для лечения симптоматического экстрамедуллярного кроветворения. Лучевая терапия вовлеченного поля наиболее полезна для пациентов со следующими:
      • Гепатомегалия после спленэктомии (эффект временный, средняя продолжительность 6 месяцев). После облучения селезенки может возникнуть длительная панцитопения (25% пациентов). Кроме того, спленэктомия после облучения селезенки связана с очень высоким риском внутрибрюшного кровотечения. Соответственно, облучение селезенки только для пациентов, которым операция противопоказана.
      • Негепатоселезеночное экстрамедуллярное кроветворение
      • Легочная гипертензия, ассоциированная с первичным миелофиброзом
      • Боль в костях конечностей, возникающих в результате опухолей или периостита.
      • Лечение анемии (Hb <10 г/дл): трансфузия ЭМ, обедненной лейкоцитами, стимуляторы эритропоэза, андрогены и их аналоги (даназол, тестостерона энантана, флуоксиместерон), ГК (преднизон), талидомид, леналидомид (у больных с делецией 5q).
      • Лечение гиперурикемии
      • ЛС, образующие хелатные соединения с железом у больных с посттрансфузионной перегрузкой железом

Осложнения

  • Портальная гипертензия
  • Желудочно-кишечное кровотечение
  • Инфаркт селезенки
  • Компрессия спинного мозга
  • Кровотечение
  • Респираторный дистресс
  • Трансформация в острый лейкоз
  • Тромботические явления
  • Инфекции
  • Легочная гипертензия

Портальная гипертензия встречается примерно у 7% пациентов с первичным миелофиброзом и может быть связана с увеличением портального кровотока вследствие выраженной спленомегалии и внутрипеченочной обструкции вследствие тромботической облитерации мелких портальных вен. Это может привести к кровотечению из варикозно расширенных вен или асциту. Может возникнуть тромбоз печеночной или воротной вены. Симптоматическая портальная гипертензия лечится с помощью спленэктомии с созданием портосистемного шунта или без него.

Может возникнуть инфаркт селезенки, что приводит к острому или подострому началу сильной боли в левом верхнем квадранте, который может быть связан с тошнотой, лихорадкой и ощутимым дискомфортом в левом плече. Эпизод обычно проходит самостоятельно и может занять несколько дней. Рекомендуемое лечение растворами и опиоидными анальгетиками. Лицам с рефрактерными случаями первичного миелофиброза может потребоваться спленэктомия или облучение селезенки.

Экстрамедуллярное кроветворение может привлекать любой орган; симптомы зависят от органа или места поражения. Это может привести к кровотечению желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), компрессии спинного мозга, судорог, кровохарканью и/или выпоту. Они легко контролируются с помощью низких радиационных доз.

Пациенты с первичным миелофиброзом также подвержены развитию инфекционных осложнений из-за дефектов гуморального иммунитета.

Могут возникнуть остеосклероз, гипертрофическая остеоартропатия и периостит, что приведет к большим болям и дискомфорту. Для этого может потребоваться прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или опиоидных анальгетиков. Подагра или уратные камни могут образоваться в результате избыточной выработки мочевой кислоты. Для поддержания уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в контрольном диапазоне следует применять аллопуринол.


Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Читайте также:

Источники:

  1. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009 Sep 01;115(17):3842-7. 
  2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
  3. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 09;129(6):667-679
  4. Saeidi K. Myeloproliferative neoplasms: Current molecular biology and genetics. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:375-89. 
  5. Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, Futreal PA, Erber WN, McMullin MF, Harrison CN, Warren AJ, Gilliland DG, Lodish HF, Green AR. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007 Feb 01;356(5):459-68. 
  6. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, Cuker A, Wernig G, Moore S, Galinsky I, DeAngelo DJ, Clark JJ, Lee SJ, Golub TR, Wadleigh M, Gilliland DG, Levine RL. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul;3(7):e270. 

Чек-лист – Консультация «Объяснение процедуры аспирации костного мозга»

Начало консультацииБаллыПредставьтесь, ознакомьтесь и проверьте детали1Получение согласия на проведение консультирования1Исследуйте Проверка понимания пациентом причин аспирации костного…

Подробнее
Поделиться: