Истинная полицитемия (polycythaemia vera)

истинная полицитемия, полицитемия, ИП, polycythaemia vera, полицитемия симптомы, симптомы полицитемии, симптомы истинной полицитемии, диагностика истинной полицитемии, полицитемия диагностика, лечение истинной полицитемии, полицитемия

Определение

Истинная полицитемия (ИП) относится к болезням с неопластической клональной пролиферацией эритроидного, мегакариоцитарного и миелоидного ростков кроветворения. Это миелопролиферативное новообразование с преимущественно повышенной продукцией эритроцитов. Также сопровождается увеличением выработки лейкоцитов (миелоидных) и тромбоцитов (мегакариоцитов), что связано с аномальным клоном гемопоэтических стволовых клеток с повышенной чувствительностью к разным факторам роста для созревания.

Эпидемиология

Истинная полицитемия – редкое заболевание, встречается примерно 3 случая на 1 млн. населения у людей старше 60 лет, но может развиваться в любом возрасте.

Демографические показатели этой патологии могут быть связаны с расой, полом и возрастом. Пик заболеваемости истинной полицитемией приходится на возраст 50-70 лет. Однако это состояние встречается у лиц всех возрастов, включая ранний взрослый и детский возраст, хотя и редко.

Сначала считалось, что евреи-ашкеназы имеют большую склонность к истинной полицитемии, чем представители других этнических групп. Однако впоследствии многие исследования показали, что это состояние встречается у всех этнических групп. Большинство исследований обнаружили, что истинная полицитемия несколько более распространена у мужчин, чем у женщин. Однако также сообщалось о более высокой заболеваемости у женщин, и один систематический мета-анализ не показал существенной разницы в обще-летней заболеваемости между мужчинами и женщинами.

Установлена ​​четкая причинная связь развития заболевания с радиоактивным облучением (описано среди облученных в Японии), химическими факторами и бензином.

Патогенез

  • Мутации в JAK2 (Janus kinase)
  • Мутация JAK2 V617F
  • Конститутивно активная Janus-киназа → нерегулируемая миелопролиферация:
    • эритроцитоз → ↑ вязкость крови
    • лейкоцитоз
    • тромбоцитоз

Костный мозг пациентов с истинной полицитемией содержит нормальные стволовые клетки, но также содержит аномальные клональные стволовые клетки, которые препятствуют или угнетают нормальный рост и созревание стволовых клеток. Данные указывают на то, что этиологией панмиеллоза является нерегулируемая пролиферация опухоли. Происхождение трансформации стволовых клеток остается неизвестным.

Предшественники клеток крови у этих пациентов демонстрируют аномальные реакции на факторы роста, что свидетельствует о наличии дефекта в сигнальном пути, совместном для разных факторов роста. Наблюдения о том, что колонии эритроидов in vitro растут, когда к культуре не прилагается эндогенный эритропоэтин (EPO), и наличие усеченного рецептора EPO при семейном эритроцитозе указывают на то, что дефект заключается в передаче сигнала. Чувствительность клеток предшественников истинной полицитемии к множественным цитокинам свидетельствует о том, что дефект может лежать в общем пути от нескольких рецепторов. Повышенная экспрессия BCLX свидетельствует о дополнительном понижении клеточного апоптоза.

Мутация гена Janus kinase-2 (JAK2) является наиболее вероятным источником патогенеза истинной полицитемии, поскольку JAK2 непосредственно участвует во внутриклеточной передаче сигналов после воздействия цитокинов, к которым клетки-предшественники истинной полицитемии проявляют гиперчувствительность. Рецидивирующая уникальная приобретенная клональная мутация в JAK2 была обнаружена у большинства пациентов с истинной полицитемией и другими миелопролиферативными заболеваниями, включая эссенциальную тромбоцитемию и идиопатический миелофиброз.

Была идентифицирована уникальная замена валина на фенилаланин в позиции 617 (V617F) в псевдокиназном домене JAK2. Замена, называемая JAK2 V617F, приводит к постоянному включению сигнализации на пораженных цитокиновых рецепторах. Мутация JAK2 V617F присутствует более чем в 95% случаев истинной полицитемии, но также встречается в 50-60% случаев эссенциального тромбоцитоза и первичного миелофиброза.

Тромбозы и кровотечения частые при истинной полицитемии в результате нарушения механизмов гемостаза из-за

  • повышениея уровня эритроцитов и
  • повышения количества тромбоцитов.
  • Есть данные, указывающие на дополнительную роль тканевого фактора и полиморфно-ядерных лейкоцитов в свертывании. Тканевой фактор также синтезируется лейкоцитами крови, уровень которых повышен у лиц с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ), что может способствовать тромбообразованию.
  • Гипергомоцистинемия является фактором риска тромбообразования и широко распространена у пациентов с МПЗ (35% в контрольной группе, 56% у лиц с истинной полицитемией).

Приобретенный синдром фон Виллебранда является причиной кровотечения у лиц с МПЗ, что составляет примерно 12-15% всех пациентов с этим синдромом. Синдром фон Виллебранда в значительной степени связан с всасыванием фактора фон Виллебранда тромбоцитами; снижение количества тромбоцитов должно снизить риск кровотечения при синдроме.

Симптомы

  • высокая вязкость крови вследствие значительного увеличения клеточных элементов крови и нарушения доставки кислорода:
    • головные боли
    • головокружение
    • нарушение зрения
    • шум в ушах
    • тромбоз → эритромелалгия (редкая, но классическая)
      • болезненное жжение с повышением температуры в пальцах
      • эпизодические тромбозы в конечностях
      • венозный тромбоз или тромбоэмболия и повышенная распространенность инсульта и других артериальных тромбозов
    • гипертония
    • стенокардия
    • перемежающаяся хромота
  • кровотечение из наполненных сосудов (1% больных)
    • носовое кровотечение
    • кровотечение из десен
    • экхимозы
    • желудочно-кишечные кровотечения
  • боль в животе
    • из-за язвы истинная полицитемия связана с повышением уровня гистамина и кислотности желудка
    • или из-за возможного синдрома Бадда-Киари (тромбоз воротной вены печени) или тромбоза мезентериальной вены
  • зуд, усиливающийся от горячей воды
    • высвобождение гистамина, выделяемого увеличенными базофилами и тучными клетками, может усиливаться во время теплой ванны или душа
  • подагрические приступы
  • раннее насыщение из-за нарушения наполнения желудка вследствие увеличения селезенки
  • общие симптомы:
    • усталость
    • ночная потливость
    • потеря веса может быть результатом раннего насыщения или повышенной миелопролиферативной активности аномального клона.
    • лихорадка
    • недомогание

Истинная полицитемия, как правило, протекает мягче у женщин, чем у мужчин с меньшей частотой инфаркта миокарда и заболеваний периферических артерий (хотя это может быть связано с более низким уровнем курения у женщин). Однако венозный тромбоз чаще встречается у женщин.

Объективный осмотр

Объективные данные у больных истинной полицитемией обусловлены миелопролиферативным процессом и избыточной концентрацией клеточных элементов крови с экстрамедуллярным кроветворением. Спленомегалия присутствует у 75% пациентов на момент диагноза. Гепатомегалия присутствует примерно у 30% пациентов.

Плетора или румяный цвет лица характерны для истинной полицитемии и являются результатом заметного увеличения общей массы эритроцитов. Это проявляется на лице, ладонях, ногтевых ложах, слизистой и конъюнктиве.

Артериальная гипертензия часто встречается у пациентов с истинной полицитемией. Измерение массы эритроцитов должно дифференцировать это состояние от синдрома Гайсбока (Gaisbock syndrome), проявляющегося гипертензией и псевдополицитемией (то есть высоким уровнем гемоглобина из-за низкого объема плазмы).

Таким образом, при осмотре больных с истинной полицитемией выявляются:

  • Спленомегалия (75% пациентов)
  • Гепатомегалия (30%)
  • Багровый цвет кожи лица (плетора), ушных раковин, акроцианоз
  • Гиперемия и покраснение слизистых оболочек полости рта и конъюнктив
  • Больная эритема кистей рук и стоп (эритромелалгия)
  • Чрезмерное кровенаполнение вен глазного дна (полицитемическое глазное дно)
  • Повышение АД

Диагностика

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови.

  • Красные кровяные тельца у пациентов с истинной полицитемией обычно нормохромные и нормоцитарные, если у пациента не наблюдалось кровотечение из-за основной язвенной болезни или флеботомии (в этом случае клетки могут быть гипохромными и микроцитарными, что отражает низкие запасы железа).

Другие показатели, которые выявляются у больных истинной полицитемией, но не являются диагностическими:

  • Тромбоцитоз (400 000 тромбоцитов/мкл)
  • Лейкоцитоз (12 000/мкл)
  • Показатель щелочной фосфатазы лейкоцитов >100 единиц/л при отсутствии лихорадки или инфекции
  • Количество тромбоцитов повышается до 400000-800000/мкл примерно у 50% пациентов.

Высвобождение калия в сыворотку, вызванное увеличением количества тромбоцитов во время свертывания in vitro, может вызвать псевдогиперкалиемию в сыворотке, тогда как уровень калия в плазме in vivo на самом деле находится в пределах контрольного диапазона, как показывают измерение уровней в плазме и отсутствие изменений на электрокардиографии (ЭКГ). Морфологические аномалии тромбоцитов включают в себя макротромбоциты и тромбоциты с дефицитом гранул.

Повышенное содержание лейкоцитов (>12000/мкл) наблюдается примерно у 60% пациентов. В основном оно состоит из нейтрофилов со сдвигом влево и нескольких незрелых клеток. Легкая базофилия встречается у 60% пациентов.

Показатель щелочной фосфатазы лейкоцитов повышен (100 ЕД/л) у 70% пациентов. Эта методика только полуколичественная и чувствительна к ошибкам.

Стернальный пунктат. При этом заболевании как правило пунктат костного мозга неинформативен.

Трепанат костного мозга. Характерна трехростковая гиперплазия, в основном эритроидная и мегакариоцитарная. При этом мегакариоциты разных размеров, скапливаются около синусоидов и трабекул, у 30% ретикулиновый фиброз.

Мутационный статус и уровень эритропоентина. Важнейшими диагностическими тестами является анализ мутации JAK2 и уровень эритропоэтина (EPO) в сыворотке крови. Положительная мутация JAK2 V617F и низкий уровень EPO подтверждают диагноз истинной полицитемии.

Низкий уровень EPO в сыворотке крови, который снижен почти у всех пациентов с истинной полицитемией, у которых не было недавно кровоизлияния, отличает полицитемию от вторичных причин полицитемии, при которых уровень EPO в сыворотке крови, как правило, находится в пределах референтного диапазона или повышен. Каждая лаборатория имеет свой контрольный диапазон для сывороточных уровней EPO.

Цитогенетическое исследование: не рутинно при ИП, но цитогенетика клеток костного мозга выявляет клональную аномалию у 30% пациентов, не получавших лечение, и у 50% пациентов, получавших алкилирующие или миелосупрессивные лекарственные средства. Эти хромосомные аномалии включают делецию длинного плеча хромосомы 5 или 20 (5q-, 20q-) и трисомию 8 (+8) или 9 (+9). Лейкемическая трансформация обычно связана с множественными или сложными аномалиями.

Биохимическое исследование крови. Определение ферритина, щелочной фосфатазы, уровня мочевины.

Тест агрегации тромбоцитов. Может иметь место нарушение функции тромбоцитов (измерено с помощью тестов на агрегацию тромбоцитов с адреналином, аденозиндифосфатом [АДФ] или коллагеном), но время кровотечения может быть нормальным. У некоторых пациентов обогащенная тромбоцитами плазма спонтанно агрегируется без добавления какого-либо из вышеперечисленных веществ. Это свидетельствует о склонности к тромбозам.

Коагулограмма. Результаты обычных коагуляционных тестов нормальны, с высоким коэффициентом обмена фибриногена. Однако протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время могут быть артефактно удлинены, поскольку эритроцитоз приводит к сбору низкого количества плазмы по отношению к антикоагулянту в пробирке. Таким образом, объем соотношения антикоагулянта к крови необходимо изменять при заборе крови для анализов на свертывание у пациентов с полицитемией.

Витамин B-12. Уровень витамина B-12 повышается до более чем 900 пг/мл примерно у 30% пациентов, а у 75% пациентов наблюдается повышение несвязывающей способности витамина B-12 более 2200 пг/мл. Это связано с повышением транскобаламина-III, связывающего белка, содержащегося в белых кровяных клетках, и отражает общее количество лейкоцитов в периферической крови и костном мозге.

Метаболические характеристики.

Гиперурикемия встречается у 40% пациентов и отражает высокую скорость обновления клеток костного мозга, высвобождающих метаболиты ДНК.

Запасы железа снижены или отсутствуют из-за увеличения массы эритроцитов, а макрофаги могут маскироваться под имеющейся миелоидной гиперплазией. Фиброз усиливается и рано выявляется.

Диагностические критерии

Диагностика истинной полицитемии может основываться на:

  • Клинический анализ крови с мазком
    • ↑ гемоглобин > 16 г/дл (женщины) или > 16,5 г/дл (мужчины)
    • ↑ hct > 48% (женщины) или > 49% (мужчины)
  • Биопсия костного мозга с гиперклеточностью
    • заметная пролиферация всех клеточных линий
      • обычно наблюдается с клетками-предшественниками
    • подтверждение диагноза
    • исходный уровень для оценки прогрессирования заболевания
  • Мутация JAK2 в периферической крови – наиболее точная
  • ↓ EPO сыворотки
    • ↑ эритроцитов, несмотря на низкий Epo
  • ↓ средний объем одного эритроцита (MCV)
  • SaO2 нормальный

Группа исследования истинной полицитемии (PVSG) была первой, кто установил строгие критерии для диагностики данного заболевания еще в 1970-х годах. С созданием методов обнаружения мутации JAK2 V617F на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) это может стать первым молекулярно-диагностическим маркером истинной полицитемии, подобным BCR/ABL для хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Диагностические критерии, установленные PVSG, делятся на две категории, A и B. Диагноз истинной полицитемии устанавливается, если присутствуют все три критерия категории A, или присутствуют критерии A1 плюс A2 плюс любые два критерия из категории B.

Критерии категории А:

  • Общая масса эритроцитов ≥36 мл/кг у мужчин или ≥32 мл/кг у женщин
  • Насыщение кислородом ≥92%
  • Спленомегалия

Критерии категории В следующие:

  • Тромбоцитоз с количеством тромбоцитов > 400000/мкл
  • Лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 12000/мкл
  • Повышение лейкоцитарной щелочной фосфатазы (ЩФ) > 100 ЕД/л
  • Концентрация витамина B12 в сыворотке > 900 пг/мл или связующая способность > 2200 пг/мл

Общую массу эритроцитов измеряют путем мечения клеток хромом 51 (51Cr). Документирование повышенной общей массы эритроцитов с помощью эритроцитов, меченных 51Cr, и в идеале двойной методики объема плазмы йода-131 (131I) дифференцирует истинный эритроцитоз от псевдоэритроцитоза (уменьшение объема плазмы).

Однако массу эритроцитов становится трудно получить, поскольку изотоп 51Cr, необходимый для проведения теста, больше не доступен, а учреждений, желающих провести тест, немного из-за небольшого спроса и отсутствия прибыли от проведения теста.

Согласно пересмотренным рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, для диагностики истинной полицитемии необходимо наличие или всех трех основных критериев, или первых двух основных критериев и второстепенного критерия.

Основные критерии ВОЗ следующие:

  • Гемоглобин > 16,5   г/дл у мужчин и > 16   г/дл у женщин или гематокрит > 49 % у мужчин и > 48 % у женщин или масса эритроцитов > 25 % выше среднего прогнозируемого значения.
  • Биопсия костного мозга показывает гиперклеточность для возраста с трехлинейным увеличением (панмиелоз), включая заметную пролиферацию эритроидов, гранулоцитов и мегакариоцитов с плеоморфными зрелыми мегакариоцитами (разницы в размерах).
  • Наличие мутации V617F гена JAK2 или мутации в экзоне 12 гена JAK2.

Дополнительный критерий ВОЗ таков:

  • Уровень эритропоэтина в сыворотке крови ниже контрольного диапазона для нормы.

Критерий 2 (биопсия костного мозга) может не учитываться у пациентов с устойчивым абсолютным эритроцитозом (у мужчин гемоглобин/гематокрит >18,5 г/дл/55,5% или у женщин >16,5 г/дл/49,5%) если основной критерий 3 и малый критерий присутствуют. Однако биопсия костного мозга является единственным способом выявления начального миелофиброза, который присутствует у 20% пациентов и может предсказать более быстрое прогрессирование к явному миелофиброзу.

Мутации JAK2 также встречаются примерно у 60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Истинная полицитемия в основном связана с мутациями JAK2, тогда как при эссенциальной тромбоцитемии (ЭT) выявляется более широкий спектр мутаций с мутациями в генах JAK2, рецептора тромбопоэтина (TPO) (MPL) и кальретикулина (CALR).

У пациентов, положительных на JAK2 и у которых уровень гемоглобина/гематокрита диагностически неоднозначен (т.е., как у «замаскированной» истинной полицитемии), исследование костного мозга необходимо для различения этих двух состояний. Маскированная истинная полицитемия включает как ранние формы истинной полицитемии, так и особую форму, характеризующуюся преобладанием мужчин, более частым артериальным тромбозом и тромбоцитозом в анамнезе и значительно более высокими темпами прогрессирования к миелофиброзу и острой лейкемии и и более низкой выживаемостью.

Если мутация JAK2 V617F отсутствует, но уровень EPO низкий, тестирование на мутации 12 и 13 экзона JAK2 было бы полезным для установления диагноза истинной полицитемии у 2-3% пациентов с истинной полицитемией. Пациенты, отрицательные на мутации JAK2 и имеющие нормальный или высокий уровень EPO, имеют вторичный эритроцитоз.

Диагностические критерии эритроцитоза (Polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline)

Рекомендуемые диагностические критерии для истинной полицитемии

  1. JAK2-положительная истинная полицитемия (необходимость обоих критериев)
    • A1 Высокий гематокрит (>0,52 у мужчин, >0,48 у женщин) ИЛИ повышенная масса эритроцитов (>25% выше предусмотренного)
    • A2 Мутация в JAK2
  2. JAK2 — отрицательная истинная полицитемия (требуются A1-A4 плюс еще один A или два B критерия)
    • A1 Повышенная масса эритроцитов (>25% выше прогнозируемого) ИЛИ гематокрит ≥0,60 у мужчин, ≥0,56 у женщин
    • A2 Отсутствие мутации в JAK2
    • A3 Отсутствие причин вторичного эритроцитоза
    • A4 Гистология костного мозга соответствует истинной полицитемии
    • A5 Пальпаторная спленомегалия
    • A6 Наличие приобретенной генетической аномалии (за исключением BCR-ABL1) в клетках кроветворения
    • B1 Тромбоцитоз (количество тромбоцитов, количество тромбоцитов > 450х109/л)
    • B2 Нейтрофильный лейкоцитоз (количество нейтрофилов >10х109/л у некурящих, ≥12 5х109/л у курильщиков)
    • B3 Рентгенологические признаки спленомегалии
    • B4 Низкий сывороточный эритропоэтин

Визуализирующие исследования

Увеличенная селезенка часто пальпируется, и в таких случаях в проведении визуализирующих исследований нет необходимости. У некоторых пациентов с задним увеличением селезенки или у страдающих ожирением ультразвуковое исследование или компьютерная томография могут выявить увеличение селезенки, которое не было заметно при объективном обследовании.

Дополнительные способы исследований

Измерение сатурации кислородом (SaO2) и карбоксигемоглобина (COHb) важно для исключения гипоксии как вторичной причины эритроцитоза. Пульсоксиметрия является наиболее удобным методом измерения SaO2; однако у курящих COHb необходимо определить непосредственно и отнять, чтобы получить точное значение SaO2. Значение ниже 92% указывает на причинно-следственную связь с эритроцитозом. Если снижение происходит из-за повышения COHb, это менее вероятно приведет к эритроцитозу.

Ночная десатурация из-за апноэ сна наблюдается у 20% пациентов.

Исследования костного мозга не требуются для установления диагноза истинной полицитемии. Однако если такие исследования проводятся, выявление гиперклеточности и гиперплазии эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных клеточных линий или миелофиброз подтверждает диагноз миелопролиферативного процесса.

Дифференциальная диагностика

Полицитемия характеризуется увеличением количества клеток во всех линиях клеток миелоидного ряда (т.е. эритроцитов, белых кровяных клеток [преимущественно гранулоцитов] и тромбоцитов). Таким образом, необходимо исключить условия, включающие отдельные клеточные линии, например:

  • Эритроцитоз – причины включают вторичную полицитемию (увеличение количества эритроцитов, как правило, из-за хронической гипоксемии), семейную эритроцитемию и относительную полицитемию (доброкачественное состояние, при котором количество эритроцитов нормальное, но объем плазмы уменьшается из-за обезвоживания или снижения венозной податливости).
  • Гранулоцитоз от инфекций или мобилизация вторичными причинами, как при лейкемоидных реакциях.
  • Тромбоцитоз от кровотечения и дефицит железа.

Были разработаны диагностические лабораторные тесты, чтобы повысить способность идентифицировать первичные миелопролиферативные заболевания (МПЗ) и дифференцировать их от реактивных состояний, связанных с повышением уровня клеток в крови, которые могут имитировать МПЗ. После того, как МПЗ (отрицательная Филадельфийская хромосома [Ph–]) задокументирована, ее необходимо дифференцировать от следующих состояний, имеющих проявления, пересекающиеся с истинной полицитемией:

  • Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ)
  • Хронический миелолейкоз (ХМЛ)
  • Агногенная миелоидная метаплазия (АММ, миелофиброз)

Дифференциальный диагноз истинной полицитемии проводится со следующими состояниями:

  • Вторичная полицитемия
  • Опухолевая полицитемия
  • Эссенциальный тромбоцитоз
  • Другие миелопролиферативные новообразования
    • Первичный миелофиброз
    • ХМЛ
 SaO2EPOМасса красных кровяных телецОбъем плазмыЩелочная фосфатаза нейтрофиловМутация гена JAK2
ГипоксемияНормаНорма
Истинная полицитемияНорма+
Эктопический эритропоентин (вызванные повышенной продукцией эритропоэтина, независимой от гипоксии — поликистоз почек, синдром Иценко-Кушинга, первичный гиперальдостеронизм, прием анаболических стероидов, эритропоэтин-секретирующие опухоли — в частности, гепатоцеллюлярный рак, рак почки, гемангиобластома, миома матки, феохромоцитома, применение ЛС, стимулирующих эритропоэз)НормаНормаНорма
Полицитемия у курильщиковВарьируетНорма
Стрессовая полицитемияНормаНормаНормаНорма
ОбезвоживаниеНормаНормаНормаНорма

Лечение

Цели лечения истинной полицитемии следующие:

Снизить риск тромбообразования
Предотвращение кровотечений
Свести к минимуму риск трансформации в постполицитемический миелофиброз и острый миелоидный лейкоз
Уменьшение симптомов и улучшение качества жизни

Долгосрочные риски истинной полицитемии включают лейкемическую и фиброзную трансформацию, возникающие у менее 5% и 10% пациентов в соответствии с 10 годами. Современные методы лечения не изменяют эти показатели. В свою очередь, лечение истинной полицитемии имеет целью снизить риск артериальных и венозных тромботических событий, который может составлять примерно 20%.

Пациенты могут быть стратифицированы по риску развития тромбоза в соответствии с возрастом и анамнезом тромбоза. Пациенты старше 60 лет или с тромбозом в анамнезе считаются группой высокого риска. Пациенты моложе 60 лет без анамнеза тромбоза считаются низким риском.

Показаниями для назначения лечения является прогрессия болезни:

– уровень гемоглобина >165-185 г/л;
– количество лейкоцитов (>15 г/л);
– повышение количества тромбоцитов;
– наличие трехростковой гиперплазии в трепанате костного мозга;
– тромбозы или заболевания обусловленные кровотечениями;
– спленомегалия.

Стратегия лечения

Важно адаптировать терапию в соответствии с клиническими потребностями пациента; рассмотреть состояние форменных элементов крови, костного мозга, органомегалии.

Важно поддерживать показатели крови на контрольных уровнях путем регулярного обследования и лечения.

  • Для пациентов с низким риском (< 60 лет и без предварительного тромбоза)
    • низкие дозы аспирина 75-100 мг, что существенно снижает риск кровоизлияний, эмболий, тромбозов магистральных сосудов, смерти от кардиоваскулярных причин
      • для предотвращения тромбообразования, если нет противопоказаний из-за сильного кровотечения или непереносимости
      • у пациентов с истинной полицитемией применение низких доз аспирина связано со снижением риска смертельных тромботических событий и смертности от всех причин, однако уменьшение было статистически незначительным (р=0,07). Осмотр не выявил повышенного риска обширного кровотечения при терапии низкими дозами аспирина при истинной полицитемии. Начальное исследование антитромбоцитарных препаратов, применявших аспирин в дозе 300 мг 3 раза в сутки плюс дипиридамол в дозе 75 мг 3 раза в сутки (PVSG), показало увеличение частоты кровотечений
      • European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) выявила, что низкие дозы аспирина (40 мг/день) были эффективными для предотвращения тромбоза и контроля микрососудистых болезненных симптомов (эритромелалгии), которые являются результатом спонтанной агрегации тромбоцитов у пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией, без риска кровотечения
  • выполнять флеботомию, пока гематокрит не станет <45%. Необходимо нормализовать массу эритроцитов с помощью флеботомии как можно скорее (250–500 мл через день); у пациентов пожилого возраста или пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью следует осторожно проводить флеботомию, и меньшие количества следует удалять
    • флеботомия (кровопускание) долгое время являлась основой терапии истинной полицитемии. Цель состоит в том, чтобы удалить излишки клеточных элементов, главным образом эритроцитов, чтобы улучшить циркуляцию крови путем снижения вязкости крови. Поскольку флеботомия является наиболее эффективным методом снижения уровня гемоглобина и гематокрита до референтного диапазона, всем впервые диагностированным пациентам сначала проводят флеботомию, чтобы снизить риск осложнений
    • пациентам можно проводить флеботомию один-два раза в неделю, чтобы снизить гематокрит до менее 45%. Рандомизированное исследование продемонстрировало значительную разницу в частоте тромботических событий и смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (2,7% против 9,8%), когда показатели гематокрита составляли 45% против 50% [Marchioli R, et al[Medline]. Пациенты с сильным полнокровием, имеющие смену психики, могут иметь более энергичное кровотечение, ежедневно теряя по 500 мл цельной крови
    • пациентам пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями или неврологическими сосудистыми осложнениями после каждой процедуры следует заменять объем физраствором, чтобы избежать постуральной гипотензии. Наличие повышенного количества тромбоцитов, которое может усиливаться при флеботомии, является показанием к применению миелосупрессивных средств во избежание тромботических или геморрагических осложнений
  • Для пациентов с высоким риском тромбообразования (возраст ≥ 60 лет и/или предыдущий тромбоз) – высоким риском тромбообразования (возраст ≥ 60 лет и/или предыдущий тромбоз) – циторедуктивная терапия для угнетения миелопролиферативной активности:
    • все перечисленное, а также
      • гидроксимочевина (уменьшение количества клеток): в начальной дозе 500 мг дважды в сутки наиболее часто используемым циторедуктивным средством. Дозировку можно титровать на основе анализов крови. У пациентов, у которых истинная полицитемия рефрактерна к гидроксимочевине или которые не переносят препарат, интерферон альфа может быть использован в качестве альтернативы. Резистентность или непереносимость гидроксимочевины не влияли на выживаемость, но пациенты, у которых развилась цитопения, имели повышенный риск смерти (отношение риска [HR] 3,5, P = 0,003) и миелофиброзной трансформации (HR 5,1, P = 0,001). Цитопения при самой низкой дозе, необходимой для достижения ответа, также являлась независимым фактором риска трансформации в острый лейкоз (HR 20,3, P<0,001). [Alvarez-Larrán A et al.]
      • INF-α как альтренатива гидроксимочевины
        • молодые женщины репродуктивного возраста
        • пациенты с непереносимостью или устойчивостью к гидроксимочевинной терапии
        • пациенты, требующие лечения, чтобы уменьшить потребность во флеботомии больше, чем для предотвращения тромбоза
        • интерферон альфа может быть безопасным и эффективным длительным лечением с годовой частотой тромбоэмболических осложнений 0,5% и прекращением лечения из-за нежелательных явлений 6,5%. [Bewersdorf JP et al.]
        • известно, что в отличие от аспирина и гидроксимочевины, являющихся сугубо симптоматическими методами лечения, терапия интерфероном может уменьшить аллельное бремя мутаций и таким образом может иметь заболевание модифицирующий эффект. В одноцентровом ретроспективном исследовании 470 пациентов с истинной полицитемией большая продолжительность терапии интерфероном альфа была связана с низшим риском миелофиброза (HR 0,91) и низшей смертностью (HR 0,94) по сравнению с лечением гидроксимочевиной или только флеботомией. [Abu-Zeinah G. et al.]
        • бесремы (ропегинтерферон альфа-2b). Может назначаться пациентам независимо от истории лечения и первая линия терапии интерфероном, специально одобренная для взрослых пациентов с полицитемией
  • Пациентов с предрасположенностью к тромбозу или тем, у которых после флеботомии развивается тромбоцитоз, следует лечить с помощью угнетения костного мозга; рассмотреть анагрелид у пациентов более молодого возраста (возрастом 50-70 лет), 2-3 мг/день, терапевтический эффект через 14-21 день.
  • Избегайте чрезмерного лечения и токсичности путем осторожного и разумного применения химиотерапии и облучения; дополнительная флеботомия лучше чрезмерной супрессии костного мозга.
  • Женщинам детородного возраста следует лечить только флеботомию.
  • У молодых мужчин миелосупрессивная терапия может привести к аспермии; поэтому перед применением какой-либо химиотерапии или лучевой терапии тщательно оценить лечение.
  • PVSG больше не рекомендует использовать алкилирующие агенты из-за связанной с этим повышенной заболеваемости лейкемией и некоторыми видами рака
    • вторая линия
      • ингибиторы JAK
        • Руксолитиниб (Джакафи) – для лечения истинной полицитемии у пациентов, которые имели неадекватный ответ на гидроксимочевину или не переносят ее
        • Федратиниб (Инребик) – для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом среднего уровня 2 или высокого риска (пост-истинной полицитемии или постесенциальной тромбоцитемии)
    • спленэктомия у пациентов с болезненной спленомегалией или повторными эпизодами инфаркта селезенки
  • профилактика подагры
    • Алопуринол 100-300 мг/сут до достижения ремиссии; при острых приступах подагры показан колхицин или другие противовоспалительные средства
  • зуд
    • антигистаминные препараты
  • хирургическое лечение
    • спленэктомия у пациентов с болезненной спленомегалией или повторными эпизодами тромбоза, вызывающих инфаркт селезенки
    • синдром Бадда-Киари встречается чаще всего у молодых женщин с МПЗ. Хирургические методы лечения синдрома Бадда-Киари актуальны для пациентов с истинной полицитемией
      • синдром Бадда-Киари – это заболевание, связанное с тромбозами крупных сосудов и обструкцией оттока из нижней полой вены или тромбозом воротной вены. Это связано с развитием асцита, гепатоспленомегалии, боли в животе и желудочно-кишечного кровотечения, но у 20% пациентов протекает бессимптомно
      • диагноз ставится с помощью ультразвукового исследования для определения проходимости воротной вены. В дополнение к стандартной компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), пациентам с синдромом Бадда-Киари может потребоваться инвазивная ангиографическая томография для определения гемодинамики печени и градиентов внутрипеченочной и полой вены для определения наилучшей хирургии. Гистологическое исследование печени помогает определить остроту проблемы, наличие хронических изменений, степень цирроза. Эта информация может быть полезна при определении нужен ли пациенту шунт или трансплантация печени
    • у пациентов с синдромом Бадда-Киари использовались следующие процедуры:
      • трансьюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS)
      • портокавальный шунт «бок-в бок» или мезоковальный шунт, портокавальный/кофеатриальный шунт или мезопредсердный шунт
      • сообщается, что эти процедуры успешны у 38-100% пациентов с периодом наблюдения от 9 до 98 месяцев.

Ответ на терапию

Полный ответЧастичный ответ
– ликвидация объективных симптомов и значительное улучшение со стороны субъективной симптоматики длительностью ≥12 нед.
– ремиссия морфологии периферической крови (Ht <45 % без кровопусканий, тромбоциты ≤400 000/мкл, лейкоциты <10 000/мкл) продолжительностью ≥12 нед.
– отсутствие прогрессирования заболевания, тромбоза и кровотечения
– гистологическая ремиссия костного мозга
наличие первых 3-х критериев без ремиссии костного мозга

Критерии LeukemiaNet для непереносимости и резистентности гидроксимочевины

1. Необходимость флеботомии для поддержания гематокрита <0,45 через 3 месяца приема по меньшей мере 2 г/сут гидроксимочевины ИЛИ
2. Неконтролируемая миелопролиферация, т.е. количество тромбоцитов >400 × 109/л И количество лейкоцитов >10 × 109/л через 3 месяца приема по меньшей мере 2 г/сут. гидроксимочевины ИЛИ
3. Неспособность уменьшить массивную спленомегалию более чем на 50%, измеренную с помощью пальпации ИЛИ отсутствие полного снятия симптомов, связанных со спленомегалией, через 3 месяца приема по крайней мере 2 г/сут гидроксимочевины ИЛИ
4. Абсолютное количество нейтрофилов <1·0×109/л ИЛИ количество тромбоцитов <100×109/л ИЛИ гемоглобин <100 г/л при наименьшей дозе гидроксикарбамида, необходимой для достижения полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ
5. Наличие язв на ногах или других негематологических проявлений, связанных с гидроксимочевиной, таких как кожно-слизистые проявления, желудочно-кишечные симптомы, пневмонит или лихорадка при применении любой дозы гидроксимочевины.
 Адаптировано из Barosi et. al.

Прогноз

Медиана выживаемости пациентов с истинной полицитемией, которая составляла 1,5-3 года при отсутствии терапии, была продлена примерно до 14 лет в целом и до 24 лет для пациентов моложе 60 лет благодаря новым терапевтическим средствам. Однако смертность у пациентов с истинной полицитемией выше, чем в популяции соответствующего возраста и пола. Пятилетняя выживаемость в общей когорте составила 79,5%, но у пациентов высокий риск развития вторичных первичных злокачественных новообразований и лейкемической трансформации, что может поставить под угрозу долгосрочное выживание.

  • 10 лет с лечением
  • Смертность в 1,6 раза выше, чем в общей популяции

Осложнения

  • Тромбоз – ведущая причина заболеваемости и смертности
    • 45% всех смертей при истинной полицитемии
  • Синдром Бадда-Киари
    • окклюзия нижней полой вены или печеночных вен, что приводит к застойному заболеванию печени
  • Кровоизлияние
  • Язвенная болезнь
    • усиленное высвобождение гистамина из базофилов
  • Подагры
  • Прогрессирование до
    • миелофиброза
    • ХМЛ
    • ОМЛ (чаще у женщин)

Тромбоз

Венозный и артериальный тромбоз наблюдался у 15-60% пациентов в зависимости от контроля их заболевания. Это основная причина смерти 10–40% пациентов. При истинной полицитемии регистрировались:

  • Эмболия легочной артерии
  • Тромбоз почечной вены или артерии с развитием почечной недостаточности
  • Тромбозы мезентериальных вен – ишемия кишечника
  • Эмболии периферических артерий

Кровоизлияние

Геморрагические осложнения возникают у 15–35% пациентов и приводят к смерти 6–30% этих пациентов. Кровотечение обычно является следствием нарушения сосудистой системы вследствие ишемических изменений вследствие тромбоза или гипервязкости.

Язвенная болезнь

Сообщается, что язвенная болезнь связана с истинной полицитемией в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции. Это объясняется повышением уровня гистамина в сыворотке крови.

Миелофиброз

Миелофиброзы и панцитопения встречаются у 3-10% пациентов, как правило, на поздних стадиях заболевания. У этих пациентов инфекции и осложнения с кровотечением могут представлять серьезную угрозу здоровью, и может потребоваться переливание красных кровяных телец, чтобы поддерживать адекватное количество эритроцитов и уменьшать усталость и другие симптомы, связанные с анемией.

Лейкоз и миелодиспластический синдром

Острая лейкемия или миелодиспластический синдром развивается у 1,5% пациентов, проходивших только флеботомию. За 15 лет риск трансформации для пациентов, получавших лечение гидроксимочевиной, составляет 5,9%, что, хотя и не является статистически значимым, но в то же время является тревожной тенденцией.


Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Подписаться на наши страницы:

Источники:

  1. A guideline for the diagnosis and management ofpolycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline 2018 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd185 British Journal  of  Haematology, 2019,184,176–191
  2. PV: the 2021 NCCN guidelines for LR polycytemia vera. NCCN Guidelines version 1.2021. Polycytemia Vera.
  3. Mancuso, Salvatrice & Santoro, Marco & Accurso, Vincenzo & Agliastro, Giuseppe & Raso, Simona & di piazza, Florinda & Perez, Alessandro & Bono, Marco & Russo, Antonio & Siragusa, Sergio. (2020). Cardiovascular Risk in Polycythemia Vera: Thrombotic Risk and Survival: Can Cytoreductive Therapy Be Useful in Patients with Low-Risk Polycythemia Vera with Cardiovascular Risk Factors?. Oncology Research and Treatment. 43. 1-4. 10.1159/000509376.    
  4. Marchioli R, et al; CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3. 368 (1):22-33.
  5. Alvarez-Larrán A, Kerguelen A, Hernández-Boluda JC, et al. Frequency and prognostic value of resistance/intolerance to hydroxycarbamide in 890 patients with polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016 Mar. 172 (5):786-93.
  6. Bewersdorf JP, Giri S, Wang R, Podoltsev N, Williams RT, Tallman MS, et al. Interferon alpha therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera-a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2021 Jun. 35 (6):1643-1660.
  7. Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, Hoberman G, Jaber D, Savage N, et al. Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival. Leukemia. 2021 Sep. 35 (9):2592-2601.
  8. Barosi, G., Birgegard, G., Finazzi, G., Griesshammer, M., Harrison, C., Hasselbalch, H., Kiladijan, J., Lengfelder, E., Mesa, R., Mc Mullin, M.F., Passamonti, F., Reilly, J.T., Vannucchi, A.M. and Barbui, T. (2010), A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. British Journal of Haematology, 148: 961–963. © 2010 John Wiley & Sons, Inc.

Максимально допустимая кровопотеря без переливания крови: Онлайн калькулятор

Формула максимально допустимой кровопотери без переливания может использоваться у пациентов с кровопотерей, как правило, во время операции, которым может потребоваться переливание крови. Калькулятор максимально допустимой …
Подробнее
IPSET

IPSET — риск тромбоза для эссенциальной тромбоцитемии: онлайн калькулятор

Международная прогностическая оценка тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) Всемирной организации здравоохранения (IPSET-thrombosis — International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia). IPSET-thrombosis обеспечивает объективную …
Подробнее
индекс фолликулярной лимфомы, FLIPI, флипи, фолликулярная лимфома, терапия фолликулярной лимфомы, опухоль, выявление фолликулярной лимфомы, лечение фолликулярной лимфомы, лимфома лечение, лимфома, лечить фолликулярную лимфому, зоны узлов, узловой участок, узел, узловые участки, зона узлов, калькулятор, онлайн калькулятор, медицинские калькуляторы, медкалк, расчет онлайн, оценка, для оценки, шкала, онлайн калькулятор, оценка тяжести, критерии, прогноз, прогностическая оценка

Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (FLIPI) онлайн калькулятор

Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) оценивает общую выживаемость на основе клинической информации. FLIPI предназначен для использования у пациентов с фолликулярной …
Подробнее
фолликулярная лимфома, терапия фолликулярной лимфомы, опухоль, выявление фолликулярной лимфомы, лечение фолликулярной лимфомы, лимфома лечение, лимфома, лечить фолликулярную лимфому, узловой участок, узел, узловые участки, опухоль, экстранодальная опухоль, узловая опухоль, калькулятор, онлайн калькулятор, медицинские калькуляторы, медкалк, расчет онлайн, оценка, для оценки, шкала, онлайн калькулятор, оценка тяжести, критерии, GELF, гелф, В-симптомы

Критерии Группы изучения фолликулярной лимфомы (GELF) онлайн калькулятор

Критерии Группы изучения фолликулярной лимфомы (GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) определяют, требуется ли немедленная терапия фолликулярной лимфомы. Критерии могут помочь выявить пациентов с фолликулярной лимфомой …
Подробнее
прогноз первичного миелофиброза, первичный миелофиброз прогноз, прогноз, прогностические шкалы, прогностическая шкала, оценка, прогностическая система, классификация, риск, первичный миелофиброз, миелофиброз, миелоидный фиброз, пмф

Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе (IPSS, DIPSS, DIPSS-плюс, MIPSS70, MIPSS70+, GIPSS)

Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе Для определения прогноза первичного миелофиброза разработано несколько систем оценки. DIPSS-плюс Динамическая международная прогностическая система оценки плюс (DIPSS-плюс) для первичного миелофиброза использует следующие восемь …
Подробнее
Диагностические критерии первичного миелофиброза, первичный миелофиброз, миелофиброз, миелофиброз, острый миелоидный лейкоз

Диагностические критерии первичного миелофиброза

Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для первичного миелофиброза Диагноз ПМФ требует наличия всех трех основных критериев и по крайней мере одного из второстепенных критериев. Основные критерии Выявление пролиферации мегакариоцитов …
Подробнее
Поделиться: