Беременность ассоциируется с 5-кратным увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а в послеродовом периоде риск ВТЭ возрастает до 20 и более раз. Риск еще больше увеличивается, если имеет место сопутствующая тромбофилия. Кроме того, риск ВТЭ сохраняется почти до 12 недель после родов.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается ведущей причиной материнской смертности. Риск возникновения ТЭЛА у беременных женщин в 5 раз выше, чем у небеременных женщин того же возраста. Тромбоз глубоких вен (ТГВ), инсульт и инфаркт миокарда (ИМ) также могут являться результатом патологических тромбозов у ​​беременных женщин.

Важным аспектом является обсуждение применения антикоагулянтов и тромболитических средств во время беременности. Цель антикоагуляции во время беременности – безопасно сбалансировать материнский риск тромбоэмболии и фетальные кровотечения. Фармакокинетика низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на разных этапах беременности изменяется, что придает дополнительную проблему.

Показания к применению антикоагулянтов у беременных

Антикоагулянтная терапия показана во время беременности:

• для лечения острой ВТЭ;
• для лечения клапанных заболеваний сердца;
• для профилактики осложнений, связанных с беременностью, у женщин с дефицитом антитромбина, антифосфолипидным синдромом (APLA) или другими тромбофилиями, имеющими в анамнезе предыдущие ВТЭ;
• проведение профилактики тромботических событий в соответствии с стратификацией риска ВТЭ (см. ниже).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются предпочтительными средствами для женщин с подтвержденной ВТЭ; альтернативными средствами, которые можно рассмотреть, являются нефракционированный гепарин (НФГ) и, возможно, фондапаринукс.

У женщин с высоким риском развития ВТЭ, связанной с беременностью, можно рассмотреть применение НМГ и НФГ.

Этиология тромбоза при беременности

Нормальная беременность связана с развитием гиперкоагуляционного состояния, возникающего вследствие следующего:

• Повышенные уровни прокоагулянтов в сыворотке крови: в том числе фибриногена и факторов II, VII, VIII, X и XII.
• Снижение уровня протеина S.
• Повышенная устойчивость к активированному протеину С: наблюдается во втором и третьем триместрах беременности.
• Повышение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в сыворотке и плацентарного PAI-2: приводит к снижению фибринолитического состояния.
• Венозный застой: в результате давления беременной матки на нижнюю полую вену и снижение венозного тонуса.

Риск ВТЭ, связанной с беременностью, особенно высок у гетерозиготных носителей фактора V Лейдена (увеличение в 4-16 раз) или мутации протромбина (15-кратное увеличение), а также у женщин с антифосфолипидным синдромом APLA (заболеваемость 5%). Приблизительно в 85% случаев ТГВ нижней конечности возникает с левой стороны во время беременности. Это объясняется более извилистым ходом венозного дренажа левой ноги через таз и сдавлением левой общей подвздошной вены правой подвздошной артерией, лежащей выше.

К факторам риска ВТЭ у беременных также относятся увеличение индекса массы тела и гипертония.

Риск ВТЭ самый высокий в раннем послеродовом периоде и медленно снижается до уровня до беременности через 8-12 недель после родов. В соответствии с этими наблюдениями можно ожидать, что большинство тромботических осложнений возникнет в послеродовой период. Однако у женщин с механическими клапанами сердца часто возникает тромбоз клапанов в течение первого триместра беременности. Тромбоз клапана может возникнуть во время беременности из-за субтерапевтической антикоагулянтной терапии при переходе из АВК к гепаринам на ранних сроках беременности, учитывая непрерывное изменение фармакокинетики антикоагулянтов (особенно НМГ) во время беременности, что приводит к недостаточной дозе. Кроме того, некоторые женщины могут прекратить прием антагонистов витамина К (АВК) после установления диагноза беременности из-за опасений относительно тератогенного действия этих средств. Это может произойти до начала приема другого антикоагулянта, что приведет к сбоям в антикоагулянтной терапии.

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных средств в период беременности

Наиболее существенное увеличение клубочковой фильтрации наблюдается в течение второго триместра и продолжается в послеродовой период. Лекарственные средства, которые выводятся почками, обычно требуют активной корректировки дозы на протяжении всей беременности. Эти поправки на физиологические изменения матери обязательны при механических клапанах.

Рекомендации по назначению лекарственных препаратов у беременных

Классификация категорий лекарственных средств по применению во время беременности, FDA

Несколько десятилетий назад FDA создали классификацию категорий лекарственных средств по применению во время беременности. Классификация FDA содержит 5 категорий, в соответствии с которыми все лекарственные препараты распределены по потенциалу препарата вызывать врожденные дефекты, если они используются во время беременности. Категории определяются надежностью документации и соотношением риска и пользы. Они не учитывают никаких рисков от фармацевтических препаратов или их метаболитов в грудном молоке.

Большинство доступных на сегодняшний день антикоагулянтов относятся к категории B; антагонисты витамина К классифицируются как категория D за их тератогенные эффекты в течение первого триместра беременности в отношении использования при механических клапанах сердца в соответствии с классификацией категорий лекарственных средств по применению во время беременности, FDA.

Классификация включает в себя категории от А (наиболее безопасные) до Х (известная опасность – не использовать!).

Следующие категории используются в отношении препаратов во время беременности и кормления грудью:

• Категория А: наиболее безопасные препараты можно использовать.
• Категория В: либо исследования по репродукции на животных не продемонстрировали риска для плода, но существуют неконтролируемые исследования у беременных женщин, либо исследования по репродукции на животных показали наличие побочного эффекта, не подтвержденного контролируемыми исследованиями у женщин.
• Категория С: либо исследования на животных показали наличие побочных эффектов на плод и нет контролируемых исследований с участием женщин, либо исследования с участием женщин и животных не доступны. Препараты следует давать только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
• Категория D: есть свидетельство относительно риска для плода человека, но польза от использования у беременных женщин может быть приемлема несмотря на риск (например, лечение жизнеопасных состояний).
• Категория Х: исследования на животных или людях продемонстрировали наличие аномалий плода или имеются свидетельства риска для плода, основанные на опыте, полученном в популяции людей, или оба предыдущих факта, и риск использования препарата у беременных женщин явно превышает любую возможную пользу. Препарат противопоказан для женщин, которые являются беременными или могут стать таковыми.

Антитромботические средства

Антитромботические средства (антикоагулянты и тромболические средства) являются препаратами первой линии для лечения патологических тромбозов. Антикоагулянты, доступные в пероральной и парентеральной формах, прерывают каскад свертывания, чтобы предотвратить образование и расширение тромба, пока происходит эндогенный лизис тромба; тромболитические средства, вводимые парентерально, способствуют лизису тромба.

Антикоагулянты

Варфарин является пероральным антикоагулянтом, препятствующим синтезу в печени витамин К-зависимых свертывающих факторов, что приводит к истощению факторов II (протромбин), VII, IX и X и к удлинению времени свертывания (т.е. международного нормализованного соотношения [INR]).

Ривароксабан является перорально активным ингибитором фактора Ха, который продлевает протромбиновое время (ПТ) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT), а Эдоксабан является селективным ингибитором Xa фактора. Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности фактора свертывания крови Xa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Дабигатран – это перорально вводимый прямой ингибитор тромбина, что также приводит к удлинению аЧТВ.

В отличие от варфарина, фармакокинетика новых оральных антикоагулянтов (НОАК) предсказуема; таким образом, регулярный мониторинг параметров свертывания крови не требуется, когда используется один из этих препаратов. Однако варфарин широко используется во время беременности, в то время как безопасность и эффективность НОАК для плода во время беременности не установлены.

Наиболее часто используемые парентеральные антикоагулянты инактивируют тромбин и фактор Ха без снижения уровня циркулирующих факторов свертывания крови. К этой категории относятся нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ), гепариноиды, синтетические ингибиторы пентасахаридов (например, фондапаринукс) и прямые ингибиторы тромбина (например, гирудин и аргатробан).

НМГ лучше чем НФГ для профилактики и лечения ВТЭ из-за его простоты использования, а также большего профиля эффективности и безопасности.

Тромболические средства

Тромболитические средства опосредуют растворение фибриновых сгустков, способствуя превращению плазминогена в плазмин, что вызывает распад фибрина в продукты распада фибрина. Традиционные тромболитические средства включают в себя стрептокиназу, урокиназу и рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (t-PA).

Показания к применению антитромботических средств

Показаниями к применению антитромботических средств в общей популяции являются:

• Острая и хроническая ВТЭ (включая эмболию легочной артерии)
• Мерцательная аритмия
• Клапанные и структурные заболевания сердца
• Ишемический инсульт
• Острые коронарные синдромы
• Окклюзионная болезнь периферических артерий

Также антикоагулянтная терапия показана во время беременности для профилактики осложнений, связанных с беременностью, у женщин с дефицитом антитромбина, антифосфолипидным синдромом или другими тромбофилиями, которые ранее имели ВТЭ.

Варфарин более эффективен чем нефракционированный гепарин (НФГ) для профилактики тромбоэмболии беременных с механическими клапанами.

К сожалению, терапия варфарином в первом триместре беременности связана со значительным увеличением аномалий плода, а антикоагуляция любым препаратом связана с увеличением частоты фетальных потерь (приблизительно на 30%), недоношенности (приблизительно 45%) и низкой массой тела при рождении (приблизительно 50%).

Антагонисты витамина К проникают через плаценту и обладают дозозависимыми побочными эффектами, такими как выкидыш, мертворожденность и эмбриопатия, возникающая преимущественно при дозах >5 мг/сут.

Частота выкидышей (<24 недель гестации) на большом количестве наблюдений у беременных с механическими клапанами составляла 28,6% у женщин, получавших антагонисты витамина К в первом триместре по сравнению с 9,2% у женщин, получавших любую форму гепарина ( p<0,001). Риск поздней фетальной смертности (>24 недель беременности) был также значительно выше у женщин, получавших антагонисты витамина К в первом триместре (р = 0,016). В мета-анализе исследований антикоагулянтов во время беременности уровень потери плода, определяемый как спонтанный аборт, терапевтический аборт, мертворожденность и смерть новорожденных составила 19,2% при применении низких доз варфарина (до 5 мг) по сравнению с группой применения варфарина в группе высоких доз, где они составляли 63,9%.

Важно, что стратегия применения гепарина в первом триместре с последующим переходом к антагонисту витамина К не устранила риска потери плода (22,7%) в отличие от стратегии НМГ в течение всей беременности, которая была связана с 12,2% частотой фетальной потери.

Антагонизм витамина К ингибирует карбоксилирование гамма-карбоксиглутаминовой кислоты, входящей в состав остеокальцина и других костных белков, которые могут приводить к эмбриопатии плода (от 4% до 7%), и характеризуется гипоплазией носового хряща.

Во время вагинальных родов, проходящих на фоне применения антагонистов витамина К, более высок риск фетального кровотечения, наиболее опасного внутричерепного кровотечения. Тщательное планирование срока и способа родоразрешения имеет решающее значение. Некоторые исследователи выступают за плановое кесарево сечение у женщин, принимающих любые антагонисты витамина К. Однако при выборе способа родоразрешения следует руководствоваться акушерскими показаниями с оговоркой, что женщинам, рожающим во время приема антагонистов витамина К, лучше сделать кесарево сечение.

Осложнения, вызванные приемом антикоагулянтов во время беременности

Осложнения у плода

Варфарин проникает через плаценту и может вызвать внутричерепное кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние) и тератогенность, причем последняя наблюдается преимущественно в течение первого триместра. НФГ и низкомолекулярные гепарины (НМГ) не проникают через плаценту; следовательно, эти средства не вызывают фетального кровотечения или тератогенности, хотя возможны кровотечения в маточно-плацентарном соединении и фетальные потери. Поскольку сведения о безопасности прямых пероральных антикоагулянтов матери и плода отсутствуют, их следует избегать во время беременности.

Осложнения у матери

Сильное кровотечение у пациентов, получавших терапию НФГ (2%) Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (3%) (ГIT) Перелом позвонка от остеопороза, вызванного гепарином (2-3%) Значительное снижение плотности костной ткани из-за длительной терапии НФГ (около 30%) НМГ вызывает остеопороз реже НФГ

Балансирование рисков антикоагулянтов во время беременности

При начале или продлении антикоагулянтной терапии следует учитывать факторы матери и плода. Потребности в дозах антикоагулянтов будут изменяться в течение триместров, а для снижения риска кровотечения во время родов следует использовать препараты короткого действия.

• 

Антенатальная и постнатальная оценка риска венозной тромбоэмболии во время беременности

Факторы риска венозной тромбоэмболии во время беременности и послеродового периода представлены в таблице

Существующие раньше
	Предыдущая ВТЭ
	Тромбофилия Наследственная Дефицит антитромбина Дефицит протеина С Дефицит протеина S Фактор V Лейдена Мутация гена протромбина   Приобретенная Антифосфолипидные антитела Устойчивый волчаночный антикоагулянт и/или устойчивый умеренный/высокий титр антикардиолипиновых антител и/или β2 – антитела к гликопротеину 1
	Сопутствующие медицинские заболевания, например рак; сердечная недостаточность; СКВ, воспалительная полиартропатия или воспалительное заболевание кишечника; нефротический синдром; сахарный диабет I типа с нефропатией; серповидно-клеточная анемия; текущее потребление внутривенных наркотиков
	Возраст> 35 лет
	Ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2) до беременности или на ранних сроках беременности
	≥ 3 родов
	Курение
	Значительное варикозное расширение вен (симптоматическое или выше колена или с сопутствующим флебитом, отеком/изменением кожи)
	Параплегия
Акушерские факторы риска	Многоплодная беременность Имеющаяся преэклампсия
	Кесарево сечение Длительные роды (> 24 часа) Среднее полостное или ротационное операционное родоразрешение Мертворожденность Преждевременные роды Послеродовое кровотечение, требующее переливания > 1 л
Новые факторы и состояния/транзиторные Эти факторы риска являются потенциально обратимыми и могут развиться на стадиях беременности позднее, чем была проведена начальная оценка риска, поэтому очень важна постоянная индивидуальная оценка риска	Любая хирургическая операция во время беременности или послеродового периода, за исключением немедленной пластики промежности, напр. аппендэктомия, послеродовая стерилизация, перелом кости
	Гипермеза (эпизод сильной рвоты, которая часто длится часами), обезвоживание
	Синдром гиперстимуляции яичников (только первый триместр) Вспомогательные репродуктивные технологии, оплодотворение in vitro (ЭКО)
	Госпитализация или иммобилизация (≥ 3 дня постельного режима) напр. боль в тазовом поясе, ограничивающая подвижность
	Имеющаяся системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или госпитализации (напр. пневмония, пиелонефрит, послеродовая раневая инфекция)
	Дальние путешествия (> 4 часа)

СКВ – системная красная волчанка

Для оценки риска во время и после беременности может применяться алгоритм, опубликованный Royal College of Obstetrics and Gynaecologists (Великобритания).

При ведении беременных особенно важна стратификация риска.

Оценка риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в соответствии с рекомендациями Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015 (Великобритания)

Оценка риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

– Если общий балл ≥ 4 антенатально, рассмотрите возможность тромбопрофилактики с первого триместра. – Если общая оценка 3 антенатально, рассмотрите возможность тромбопрофилактики с 28 недели. – Если общий балл ≥ 2 после родов, рассмотрите возможность тромбопрофилактики в течение не менее 10 дней. – При поступлении в больницу антенатально рассмотрите тромбопрофилактику. – При длительной госпитализации (≥ 3 дня) или повторной госпитализации в родильном периоде рассмотрите тромбопрофилактику. Для пациентов с идентифицированным риском кровотечения следует обсудить баланс рисков кровотечения и тромбоза после консультации с гематологом, имеющим опыт в ведении и профилактике тромбозов и кровотечения во время беременности

Шкала оценки факторы риска ВТЭ по Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015 (Великобритания)

Существовавшие ранее факторы риска
Предыдущая ВТЭ (кроме одного события, связанного с серьезной операцией)	4
Предыдущая ВТЭ, спровоцированная серьезной операцией	3
Известная тромбофилия высокого риска	3
Сопутствующие медицинские заболевания, например рак, сердечная недостаточность; активная системная красная волчанка, воспалительная полиартропатия или воспалительное заболевание кишечника; нефротический синдром; сахарный диабет I типа с нефропатией; серповидноклеточная анемия; текущее потребление внутривенных наркотиков	3
Семейный анамнез неспровоцированной или связанной с эстрогенами ВТЭ у родственника первой степени	1
Известная тромбофилия низкого риска (без ВТЭ)	1a
Возраст (>35 лет)	1
Ожирение	1 или 2b
Количество родов ≥ 3	1
Курение	1
Значительное варикозное расширение вен	1
Акушерские факторы риска
Преэклампсия при текущей беременности	1
Вспомогательные репродуктивные технологии; ЭКО оплодотворение in vitro	1
Многоплодная беременность	1
Кесарево сечение во время родов	2
Плановое кесарево сечение	1
Операционное родоразрешение средне-полостное или ротационное	1
Длительные роды (> 24 часа)	1
Послеродовое кровотечение, требующее переливания > 1 л	1
Преждевременные роды < 37+0 недель при текущей беременности	1
Мертворождения при текущей беременности	1
Транзиторные факторы риска
Какая-либо хирургическая операция во время беременности или послеродового периода, за исключением немедленной пластики промежности, напр. аппендэктомия, послеродовая стерилизация	3
Гиперемеза (эпизод сильной рвоты, часто продолжающийся часами)	3
Синдром гиперстимуляции яичников (только первый триместр)	4
Имеющаяся системная инфекция	1
Иммобилизация, обезвоживание	1

^a Если известна тромбофилия низкого риска у женщины с семейным анамнезом ВТЭ у родственника первой степени, послеродовую тромбопрофилактику следует продолжать в течение 6 недель.
^b ИМТ ≥ 30 = 1; ИМТ ≥ 40 = 2

• 

• 

Стратегия профилактики ВТЭ

• Все женщины должны пройти документированную оценку факторов риска ВТЭ на ранних сроках беременности.
• Оценку риска следует повторить, если женщина попала в больницу по какой-либо причине или развиваются другие интеркуррентные проблемы.
• Оценку риска следует повторить во время родов или сразу после родов.
• Любую женщину с четырьмя или более факторами риска (кроме предыдущей ВТЭ или тромбофилии) следует рассмотреть для профилактики с применением НМГ в течение антенатального периода и обычно они нуждаются в профилактическом приеме НМГ в течение 6 недель после родов, но следует провести повторную оценку постнатального риска.
• Любую женщину с тремя факторами риска (кроме предыдущих ВТЭ или тромбофилии) следует рассмотреть для профилактики НМГ с 28 недели и они обычно нуждаются в профилактическом приеме НМГ в течение 6 недель после родов, но после повторной оценки постнатального риска.
• У любой женщины с двумя факторами риска (кроме предыдущих ВТЭ или тромбофилии) следует рассмотреть возможность профилактики НМГ в течение не менее 10 дней после родов.
• Женщинам, госпитализированным во время беременности (в том числе в гинекологическое отделение по синдрому гиперстимуляции яичников), обычно следует предложить тромбопрофилактику НМГ, если нет особых противопоказаний, таких как риск родов или активное кровотечение.

В команду введения беременных для уменьшения риска тромботических событий могут быть включены гематологи и ревматологи по показаниям.

Антикоагулянты, используемые в клинической практике

Лекарства	Механизм	Терапевтическая доза	Мониторинг	Метаболизм/ Клиренс	Беременность/ Категория	Присутствие в грудном молоке	Пересечение плацентарного барьера
Варфарин	Антагонизм витамина K	Переменная	INR	Печеночный	D	Нет	Да
Нефракционированный гепарин	Образование комплекса с антитромбином, потенцирование антитромбина III, катализирующего ингибирование нескольких активированных факторов свертывания крови	Вариабельная (в/в или подкожно)	аЧТВ	Печеночный	C	Нет	Нет
Эноксапарин	Угнетает фактор Ха и потенцирует антитромбин III	Доза 1 мг/кг каждые 12 ч	Пиковый уровень анти-Ха через 4–6 ч после дозы	Печеночный метаболизм и почечный клиренс	B	Нет	Нет
Далтепарин	Угнетает фактор Ха и тромбин	Доза 100 ЕД/кг каждые 12 ч	Пиковый уровень анти-Ха через 4–6 ч после дозы	Почки	В	Нет	Нет
Фонда-паринукс	Угнетает фактор Ха и потенцирует антитромбин III	5–10 мг 1 раз в сутки	Пиковый уровень анти-Ха через 4–6 ч после дозы	Почки	B	Неизвестно	Нет
Добигатран	Прямой ингибитор тромбина	110–150 мг 2 раза в сутки	Не применяется	Преимущественно почечная экскреция	C	Неизвестно	Вероятно
Апиксабан	Селективный ингибитор Xa фактора	2,5–10,0 мг дважды в сутки	Не применяется	Метаболизм в печени и выведение из организма с мочой и калом	B	Неизвестно	Да
Ривароксабан	Селективный ингибитор Xa фактора	15–20 мг 1 раз в сутки	Не применяется	Метаболизм в печени и выведение из организма с мочой и калом	C	Неизвестно	Вероятно
Эдоксабан	Селективный ингибитор Xa фактора	30–60 мг 1 раз в сутки	Не применяется	Гидролиз и выведение преимущественно с мочой	C	Неизвестно	Вероятно

Профилактические дозировки антикоагулянтов, используемых во время беременности:

Вес	Эноксапарин	Дальтепарин	Тинзапарин (75 ед/кг/сутки)
< 50 кг	20 мг/сутки	2500 единиц/сутки	3500 единиц/сутки
50-90 кг	40 мг/сутки	5000 единиц/сутки	4500 единиц/сутки
91-130 кг	60 мг/сутки*	7500 единиц/сутки	7000 единиц/сутки*
131-170 кг	80 мг/сутки*	10 000 единиц/сутки	9000 единиц/сутки*
> 170 кг	0.6 мг/кг/сутки*	75 ед/кг/сутки	75 ед/кг/сутки*
Высокая профилактическая доза для женщин с массой тела 50–90 кг	40 мг каждые 12 часов	5000 единиц каждые 12 часов	4500 единиц каждые 12 часов

*можно разделить на 2 приема

Механические клапаны сердца и беременность

Женщины, которые имеют механические клапаны сердца и забеременели, имеют высокий риск тромбозов. Гиперкоагуляция в период беременности осложняется неправильным выбором антикоагулянтов. Наиболее неопасное осложнение это тромбоз механического клапана, что может обусловливать 20% риск летального исхода.

Современные рекомендации отстаивают 2 антикоагулянтные стратегии:

1. Варфарин продолжать в течение всего периода беременности, как лучшую защиту от тромбоэмболии для матери, но несущий больший риск осложнений для плода. Тем не менее, из-за неоптимальных альтернатив, Американский колледж кардиологии/ Американская ассоциация сердца (ACC/AHA) рекомендуют поддерживают применение варфарина в дозе менее 5 мг/сут в течение всей беременности. При этой дозировке риск токсичности для плода значительно ниже, чем при более высоких дозах. Когда доза для достижения целевого МНО превышает 5 мг, необходима замена НМГ или НФГ в течение первого триместра, критической фазы органогенеза.
   Хотя эта стратегия минимизирует эмбриопатии и фетальные потери, антикоагулянтный эффект варфарина у плода остается высоким, и четко непонятно в течение какого времени до плановых вагинальных родов следует воздержаться от применения варфарина, чтобы исключить риск травматизации и риск внутричерепного кровоизлияния у плода. Например, если роды наступают преждевременно, кесарево сечение может быть более безопасным для плода, но несет больший риск кровотечения для матери, в дополнение к обычным послеоперационным рискам. Хотя можно назначать витамин К, чтобы обратить действие варфарина, это может вызвать тромбоз механического клапана.
   Кроме того, остается беспокойство и существует риск потери плода при использовании АВК в течение всего периода беременности, независимо от дозы.
2. Альтернативной антикоагулянтной стратегией является применение НМГ на основе веса. Он имеет лучшую биодоступность по сравнению с подкожным НФГ, дозируют его дважды в день, и он не проникает через плаценту. НМГ выводится полностью через почки; таким образом, фиксированная, на основе веса дозировка имеет тенденцию к снижению эффективности по мере развития беременности из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации (и клиренса НМГ) в течение всей беременности.
   Таким образом, согласно действующим рекомендациям, когда НМГ используется, пиковый уровень анти-Ха следует проверить через 4-6 ч после приема дозы, а НМГ несет низкий риск тромбозов, когда уровни анти-Ха поддерживаются в пределах от 1,0 до 1, 2 ед/мл. Однако тромботические явления все же могут происходить у пациентов, достигших терапевтического пика уровней анти-Ха.

Варфарин может быть более эффективным, чем НМГ в предотвращении тромбоза механических клапанов сердца, поскольку варфарин направлен на фактор IX (участвует в контактно-активационном пути), что приводит к образованию тромбина после контакта крови с посторонней поверхностью клапанной структуры и направлен на путь фактора VII наружного тканевого фактора, который, как известно, активируется во время беременности.

Кроме того, варфарин подавляет фактор Х. Выводы, что применение дабигатрана, прямого перорального ингибитора тромбина, было связано с более высокой частотой тромбоза клапана у пациентов после установки механических клапанов по сравнению с варфарином, подтверждают эту гипотезу. НМГ может быть полезен для пациентов с тромбоэмболическим заболеванием, но не для больных с механическим клапаном с базовым гиперкоагуляционным состоянием. Альтернативные терапевтические подходы, фармакологические препараты или стратегии мониторинга НМГ способствуют достижению лучшего результата в профилактике тромбоэмболии.

Следует помнить, что риск тромботических событий высок при переходе с АВК на гепарин. Это может являться следствием субтерапевтического уровня анти-Ха при переходе между антикоагулянтами. Начало терапии НМГ на основе тяжести должно сопровождаться тщательным последующим наблюдением и, возможно, коррекцией дозировки в условиях протезированных клапанов.

Внутривенное введение НФГ показано женщинам во время родов, из-за его быстрого наступления начала действия. Дабигатран и пероральные прямые ингибиторы фактора Ха противопоказаны для больных с механическими клапанами сердца.

Таблица. Факторы риска тромбоэмболизма у женщин с протезированными клапанами

Рапортованные факторы риска	Возможные факторы риска
Протезированный митральный клапан	Анамнез тромбоза клапана
Протезированный трехстворчатый клапан	Анамнез ВТЭ
Фибрилляция предсердий	Систолическая сердечная недостаточность
Не использование аспирина	Низкая приверженность медикаментозному лечению
Протезы клапанов первого поколения	Активный статус курения
Протезированный клапан у пациентки с тромбофилией

Беременные с пороками сердца или женщины с пороками сердца, планирующие забеременеть, нуждаются в тщательном обследовании и лечении. Физиологические изменения, связанные с беременностью, плохо переносятся в некоторых случаях клапанных заболеваний сердца:

• Аортальный стеноз
• Митральная регургитация
• Аортальная регургитация с симптомами 3–4 класса Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA).
• Митральный стеноз с симптомами 2-4 класса по NYHA
• Заболевание клапанов сердца, которое приводит к тяжелой легочной гипертензии
• Дисфункция левого желудочка (ЛЖ) с фракцией выброса (ФВ) менее 40%
• Протезированные клапаны сердца с применением антикоагулянтов

Большинству беременных с механическим протезом клапанов сердца рекомендуют антикоагулянтную терапию (но она не нужна тем, у кого есть биопротезированный клапан). Однако пациентки с механическими протезированными клапанами, требующие антикоагулянтов, подвергаются особому риску во время беременности. Поэтому, по возможности, следует устранить симптоматические или тяжелые поражения клапанов до зачатия.

Варфарин более эффективен, чем НФГ для профилактики тромбоэмболии беременных с механическими клапанами. К сожалению, терапия варфарином в первом триместре беременности связана со значительным увеличением аномалий плода, а антикоагуляция любыми препаратами связана с увеличением частоты фетальных потерь (примерно на 30%), недоношенности (приблизительно 45%) и низкой массы тела при рождении (приблизительно 50%).

В одном из систематических осмотров были продемонстрированы результаты назначения варфарина на протяжении всех периодов беременности у женщин с механическими протезами клапанов. Использование варфарина в течение всей беременности было связано с варфариновой эмбриопатией у 6,4% живорожденных. Этот риск был устранен, когда варфарин был заменен гепарином на 6 неделе или ранее, и продолжался до 12 недель, хотя использование гепарина только с 6-12 недель беременности было связано с повышенным риском тромбоза клапана (9,2%).

Низкомолекулярный гепарин

В 2002 году Управление контроля качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обнародовало предупреждение о том, что НМГ не рекомендуется для тромбопрофилактики у беременных женщин с протезами сердечных клапанов. Однако консенсусная комиссия пришла к выводу, что эта рекомендация была основана на исследованиях, в ходе которых имели место недостаточная дозировка или неадекватный мониторинг НМГ. Следовательно, группа поддержала использование НМГ в качестве варианта лечения с мониторингом уровней анти-Ха.

Seshadhri и соавторы рассмотрели 120 статей и пришли к выводу, что НМГ по сравнению с НФГ может быть безопасным и эффективным средством у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Однако крупномасштабные рандомизированные исследования оправданы.

На изображении подытожена современная стратегия ведения женщин детородного возраста с протезированными сердечными клапанами.

• 

Нижеследующие рекомендации по антикоагулянтной терапии беременным женщинам с протезами сердечных клапанов основаны на рекомендациях ACCP 2012 года по клинической практике. Они включают следующее:

• Откорректированная доза НМГ дважды в сутки (2 раза) в течение всей беременности, скорректированная для достижения максимального уровня анти-Xa НМГ через 4 ч после подкожной инъекции, ИЛИ
  • Корректируемая двукратная доза НФГ каждые 12 часов в течение всей беременности, корректируемая таким образом, чтобы средний интервал активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) оставался в пределах двух контрольных величин или достижения уровня анти-Ха гепарина 0,35-0,70 единиц/мл, ИЛИ
  • НФГ или НМГ (как указано выше) до 13 недель беременности, ЗАТЕМ перейдите на антагонисты витамина К, пока пациентка не приблизится к родам, а затем возобновите прием НФГ или НМГ.
• Прием долгосрочных антикоагулянтов следует возобновить после родов. Женщинам высокого риска с протезами сердечных клапанов, например женщинам с дисфункцией ЛЖ и предшествующими эпизодами тромбоэмболии, следует добавлять низкие дозы аспирина (75-100 мг/сут).
• Осложнения у матери и плода в результате антикоагулянтов. Применение антикоагулянтов у кормящей матери.
  Гепарин и НМГ не выделяются в грудное молоко и исследования показали, что прием матерью варфарина не вызывает антикоагулянтного эффекта у грудных детей на грудном вскармливании. Таким образом, женщины, использующие эти средства, могут безопасно кормить грудью.
• Усложнение у плода антикоагулянтов во время беременности.
  Варфарин проникает через плаценту и может вызвать внутриутробное кровотечение и тератогенность, причем последняя возникает преимущественно в первом триместре.
  Ни НФГ, ни НМГ не проникают через плаценту; следовательно, эти средства не вызывают фетального кровотечения или тератогенности, хотя возможны кровотечения в маточно-плацентарном соединении и фетальные потери.
• Осложнения у матери во время беременности антикоагулянтов.
  Частота серьезных кровотечений у пациентов, получавших терапию НФГ, составляет 2%. Приблизительно у 3% пациентов, получающих НФГ, развивается иммунная тромбоцитопения (так называемая гепарин-индуцированная тромбоцитопения [ГИТ]), что повышает риск венозного и артериального тромбоза.
• Остеопороз, вызванный гепарином, вызывает переломы позвонков у 2-3% пациентов, а значительное снижение плотности костей наблюдается примерно у 30% пациентов, длительно получающих НФГ. НМГ вызывает меньше остеопороза и ГИТ, чем НФГ.

Американский колледж акушерства и гинекологии и Royal College of Obstetrics and Gynaecologists Великобритании рекомендует фондапаринукс, косвенный ингибитор фактора Ха, в случае развития тромбоцитопении, вызванной гепарином, или другой аллергии на гепарин, непереносимости гепарина.
Фондапаринукс – это синтетический пентасахарид, который действует путем ингибирования фактора Ха через антитромбин.
Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс с грудным молоком, но пероральное всасывание кажется маловероятным. Период полураспада фондапаринукса длительный (18 ч) и должно пройти 36–42 ч после предварительной дозы до того, как станет приемлемым рассматривать регионарную анестезию.
Фондапаринукс является привлекательной альтернативой, как и его длительный период полувыведения (15-17 часов), что позволяет вводить его подкожно один раз в сутки. Однако это также вызывает беспокойство ввиду продолжительности антикоагулянта до 48 часов после последней дозы. Благодаря длительному периоду полураспада прием фондапаринукса следует прекратить в третьем триместре беременности из-за обеспокоенности возможной необходимостью проведения региональной анестезии и кровотечения во время родов.
Женщинам с тромбофилией или ВТЭ в анамнезе, которые принимали антикоагулянты до беременности, следует продолжать лечение антикоагулянтом во время беременности.

Рекомендации Американского колледжа акушеров и гинекологов по профилактике тромбоэмболических событий во время беременности

Клинический сценарий	До родов	После родов
Высокий риск*
Нет в анамнезе ВТЭ	Профилактические дозы	Терапевтические дозы
В анамнезе имеются ВТЭ	Промежуточные или терапевтические дозы	Терапевтические дозы
Низкий риск**
Нет в анамнезе ВТЭ	Наблюдение	Наблюдение или профилактические дозы, если есть дополнительные факторы риска***
В анамнезе имеются ВТЭ	Наблюдение или профилактические дозы	Промежуточные или терапевтические дозы
Анамнез одной ВТЭ
Связана с беременностью, применением эстрогена или идиопатическая	Профилактические дозы	Терапевтические дозы
Не связана с беременностью или применением эстрогена	Наблюдение	Терапевтические дозы
Анамнез ≥ ВТЭ
Прием антикоагулянта	Терапевтические дозы	Терапевтические дозы
Отсутствует прием антикоагулянтов	Профилактические или терапевтические дозы	Терапевтические дозы

*Дефицит антитромбина; двойная гетерозиготная мутация протромбина G20210A и фактора V Лейдена; фактор V Лейдена гомозиготный или протромбин G20210A гомозиготная мутация.
**Фактор V Лейден гетерозиготный; протромбин G20210A гетерозиготный; протеин С или протеин S – дефицит.
***Родственник первой степени с тромботическим эпизодом в анамнезе до 50 лет или другим серьезным заболеванием, факторы риска тромбоза (ожирение или длительная неподвижность).

Рекомендации, основанные на доказательствах, приведены в таблице 2 (American College of Chest Physicians (ACCP)).

Таблица. Рекомендации ACCP по антикоагулянтам до, во время и после беременности

Фактор риска	Рекомендации
Беременные женщины	НМГ вместо нефракционированного гепарина (НФГ) для профилактики и лечения ВТЭ (класс 1B)
Женщины, забеременевшие во время приема антикоагулянтной терапии по поводу ВТЭ	НМГ вместо антагонистов витамина К в первом триместре (класс 1А) и во втором и третьем триместрах (класс 1В), а также во время поздней беременности, когда роды неизбежны (класс 1А)
Женщины, пытающиеся забеременеть, которые нуждаются в длительном приеме антагонистов витамина К и являются кандидатами на замену НМГ	Частые тесты на беременность и замена антагониста витамина К НМГ, когда пациентка забеременеет (класс 2C)
Беременная женщина	Ограничить фондапаринукс и парентеральные прямые ингибиторы тромбина пациентами, которые не только имеют тяжелые аллергические реакции на гепарин, но также не могут принимать данапароид (класс 2C)
Беременные женщины	Не назначать пероральные прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) или анти-Ха (например, ривароксабан, апиксабан) (класс 1C)
Женщины в период лактации, желающие кормить грудью, но принимают варфарин, аценокумарол или НФГ	Продолжать прием лекарств (класс 1A)
Женщины в период лактации, желающие кормить грудью, но принимают НМГ, данапароид или р-гирудин	Продолжать прием лекарств (класс 1B)
Женщины, кормящие грудью	Антикоагулянты, кроме фондапаринукса (класс 2C)
Женщины, кормящие грудью	Антикоагулянты, кроме перорального прямого ингибитора тромбина (например, дабигатран) и ингибиторов фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан) (класс 1C).
Кормящие женщины, желающие кормить грудью, но принимают низкие дозы аспирина по сосудистым показаниям	Продолжать прием лекарств (класс 2C)
Женщины, проходящие вспомогательную репродукцию	Рутинная профилактика тромбоза не назначается (класс 1B)
Находящиеся на вспомогательной репродукции женщины, у которых развивается тяжелый синдром гиперстимуляции яичников	Профилактическое назначение НМГ в течение 3 месяцев после исчезновения синдрома (класс 2C)
Женщины, которые проходят кесарево сечение и не имеют дополнительных факторов риска тромбообразования	Медикаментозная профилактика тромбоза не проводится, рекомендована ранняя мобилизация (класс 1B)
Женщины с 1 основным или по крайней мере 2 незначительными факторами риска, повышающими риск ВТЭ после кесарева сечения	Находясь в стационаре после родов, профилактическое применение НМГ или, у пациентов с противопоказаниями к антикоагулянтам, механическая профилактика (эластические чулки или периодическая пневматическая компрессия) (класс 2B)
Женщины, перенесшие кесарево сечение, имеющие очень высокий риск ВТЭ и многочисленные дополнительные факторы риска тромбоэмболии, сохраняющиеся в послеродовом периоде	Профилактический НМГ в сочетании с эластичными чулками и/или периодической пневматической компрессией (класс 2C)
Некоторые пациенты высокого риска, которые все еще имеют значительные факторы риска после родов	Расширенная профилактика (до 6 недель после родов) после выписки из больницы (класс 2C)
Беременные с острой ВТЭ	Подкожное введение НМГ с откорректированной дозой вместо НФГ с откорректированной дозой (класс 1B)
Беременные с острой ВТЭ	Пренатальное лечение НМГ вместо антагониста витамина К (класс 1A)
Беременные с острой ВТЭ	Продолжение антикоагулянтной терапии в течение не менее 6 недель после родов, чтобы общая продолжительность терапии составляла не менее 3 месяцев (класс 2C)
Беременные женщины, получающие лечение скорректированными дозами НМГ, у которых планируются роды	Прекращение приема НМГ по крайней мере за 24 часа до начала родов, проведение кесарева сечения или проведение нейроаксиальной анестезии (класс 1B)
Все беременные с предыдущей ВТЭ	6 недель послеродовой профилактики с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ или антагонистов витамина К, направленных на достижение INR от 2,0 до 3,0 (класс 2B)
Беременные женщины с низким риском повторной ВТЭ (т.е. те, у кого в анамнезе был единственный эпизод ВТЭ, связанный с транзиторным фактором риска, не связанным с беременностью или приемом эстрогена)	Клиническая настороженность вместо профилактики родов (класс 2C)
Беременные женщины с умеренным или высоким риском повторной ВТЭ (т.е. те, у кого был один эпизод неспровоцированной ВТЭ, ВТЭ, связанная с беременностью или приемом эстрогена, или у которых было несколько неспровоцированных эпизодов ВТЭ, которые не проходят длительный период, не получают продолжительную антикоагулянтную терапию)	Дородовая профилактика с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ (класс 2C)
Беременные женщины, находящиеся на длительном приеме антагонистов витамина К	Корректируемая доза НМГ или 75% терапевтической дозы НМГ в течение всей беременности с возобновлением длительного приема антикоагулянтов после родов (класс 2C)
Беременные женщины, гомозиготные относительно фактора V Leiden или мутации протромбина 20210A, имеющие семейный анамнез ВТЭ, но не имеющие личного анамнеза ВТЭ	Предродовой период: профилактика с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ После родов: 6 недель профилактики с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ или антагонистов витамина К, направленных на достижение INR от 2,0 до 3,0 (класс 2B)
Беременные женщины со всеми другими видами тромбофилии, имеющие семейный анамнез ВТЭ, но не имеющие личного анамнеза ВТЭ	Дородовой период: клиническая настороженность После родов: профилактика с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ или у женщин без дефицита белка С или S, антагонистов витамина К, направленных на достижение INR от 2,0 до 3,0 (класс 2C)
Беременные женщины, гомозиготные по фактору V Leiden или мутации протромбина 20210A, но не имеющие личного анамнеза ВТЭ	Дородовой период: клиническая настороженность После родов: шесть недель профилактики с помощью профилактических или промежуточных доз НМГ или антагонистов витамина К, направленных на достижение INR от 2,0 до 3,0 (класс 2B)
Беременные женщины с другими видами тромбофилий, не имеющие личного или семейного анамнеза ВТЭ	Клиническая настороженность перед родами и после родов (класс 2C)
Женщины, которые имели 3 или более выкидышей до 10 недель беременности	Скрининг на антифосфолипидные антитела (APLAs) (класс 1B)
Женщины с осложнениями беременности в анамнезе	Скрининг на наследственную тромбофилию не проводится (класс 2C)
Женщины, отвечающие лабораторным критериям синдрома APLA и, на основе анамнеза 3 или более потерь беременности, соответствуют клиническим критериям APLA.	Предродовое введение профилактических или промежуточных доз НФГ или профилактических НМГ в сочетании с 75-100 мг/сут низких доз аспирина (класс 1B)
Женщины с наследственной тромбофилией и осложнениями беременности в анамнезе	Антитромботическая профилактика не проводится (класс 2C)
Женщины с риском развития преэклампсии	Низкие дозы аспирина назначаются со второго триместра и продолжаются до конца беременности (класс 1B)
Женщины без APLA или тромбофилии, но перенесшие 2 или более выкидышей	Антитромботическая профилактика не проводится (класс 1B)
Беременные с механическими клапанами сердца	Одна из следующих схем применения антикоагулянтов (все класса 1А): (a) скорректированная доза НМГ дважды в день в течение всей беременности (b) скорректированная доза НФГ в течение всей беременности с подкожным введением каждые 12 часов; корректировать дозы, чтобы поддерживать активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) по крайней мере в середине интервала двух контрольных величин или достижения уровня анти-Ха гепарина 0,35-0,70 единиц/мл (c) Назначайте НФГ или НМГ как описано выше до 13-й недели беременности, гепарин затем заменить антагонистом витамина К, а введение НФГ или НМГ восстановили ближе к родам
Женщины, имеющие очень высокий риск тромбоэмболии, у которых эффективность и безопасность НФГ или НМГ в указанных выше дозах вызывает беспокойство (например, женщины с протезом пожилого поколения в митральном положении или имеющие анамнез тромбоэмболии).	Антагонисты витамина К, которые назначаются в течение всей беременности, но заменены НФГ или НМГ перед родами (класс 2C)
Беременные с протезированными клапанами и высоким риском тромбоэмболии.	Добавление 75-100 мг/сутки низких доз аспирина (класс 2C)
*Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. Feb 2012;141(2 suppl):e691S-736S

Заключение

Беременность связана с состоянием гиперкоагуляции. Женщины, требующие антикоагулянтной терапии, нуждаются в пристальном внимании как в течение всей беременности, так и послеродового периода. Выбор антикоагулянтной терапии, степень мониторинга и терапевтическая цель должна быть модулирована путем сбалансирования рисков и пользы для матери и плода. Многие доступные антикоагулянты можно безопасно использовать во время беременности.

Например, антагонисты витамина К наиболее эффективны для профилактики механических тромбозов клапанов, но они представляют риски для плода. Поэтому выбор антикоагулянтов в каждом случае должен базироваться на сроке беременности, индивидуальных рисках женщины, сопутствующих состояниях, анамнезе ВТЭ и профиле безопасности и эффективности того или иного лекарственного средства.

Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Зарегистрироваться

Подписаться на наши страницы:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• YouTube
• Pinterest

Источники:

• Laith Alshawabkeh, Katherine E. Economy, Anne Marie Valente. Anticoagulation During Pregnancy Evolving Strategies With a Focus on Mechanical Valves. Journal of the American College of Cardiology VOL. 68, NO. 16, 2016: 1804-1813. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.06.076
• Royal College of Obstetrics and Gynaecologists. Green-top Guideline 37a “Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium” London: RCOG; April 2015
• Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Guyton RA, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10. 63(22):e57-185. [Medline].
• Marshall AL. Diagnosis, treatment, and prevention of venous thromboembolism in pregnancy. Postgrad Med. 2014 Nov. 126(7):25-34. [Medline].
• de Jesús GR, Rodrigues G, de Jesús NR, Levy RA. Pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome: what is the impact of treatment?. Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb. 16(2):403. [Medline].
• Toyoda K. Antithrombotic therapy for pregnant women. Neurol Med Chir (Tokyo). 2013. 53(8):526-30. [Medline].
• ACOG Practice Bulletin No. 118: Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol. 2011 Jan. 117(1):192-9. [Medline]. [Full Text].

Читайте также:

Алгоритм ведения пациента с кровотечением, обусловленным приемом оральных антикоагулянтов

Калькуляторы:

Балльная оценка по шкале 4Ts для предварительной диагностика гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Шкала Падуа

Факторы риска венозного тромбоэмболизма у хирургических больных Caprini онлайн калькулятор

Читайте также: