Повышение уровня международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин, может быть обусловлено целым рядом факторов. Стратегия ведения пациентов с повышением уровня МНО должна базироваться на оценке факторов и состояний, провоцирующих данное состояние.

Факторы, которые могут повлиять на МНО

Низкий комплаенс, ошибки в приёме варфарина	—  сложный режим приёма препарата; — необходимость деления таблеток препарата; — ошибка в приёме прописанной дозировки препарата или дублирование приёма; — разнообразные принимаемые дозировки препарата
Изменения в лекарственной терапии, межлекарственные взаимодействия	— недавняя коррекция дозировки варфарина; — недавний сопутствующий приём антибиотиков и других препаратов; — добавление в терапию, отмена или изменения в режиме дозирования безрецептурных или растительных препаратов; — добавление в терапию, отмена или изменения в режиме дозирования препаратов сопутствующей терапии
Изменения образа жизни, синдром недостаточности питания (мальнутриция)	— увеличение употребления алкоголя или запойный алкоголизм; — снижение потребления продуктов, содержащих витамин К; — потребление жевательного табака в последнее время снизилось или прекратилось
Изменения в состоянии здоровья	— лихорадка, острое заболевание, диарея; — снижение потребления пищи — неконтролируемый гипертиреоз — декомпенсация ХСН

Варфарин метаболизируется ферментной системой цитохрома CYP2C9. Под действием других метаболизируемых теми же ферментами печени лекарственных средств может происходить подавление или усиление активности этих ферментов. Это может привести к повышению или к снижению уровней варфарина в плазме крови.

В данной публикации мы рассмотрим, лекарственные взаимодействия, приводящие к повышению уровня МНО за счёт повышения концентрации варфарина в плазме крови из-за замедления метаболизма варфарина.

Взаимодействие варфарина с лекарственными средствами.

Взаимодействия варфарина с другими лекарственными средствами, используемыми в сопутствующей терапии условно можно разделить на сильные (значительные) и умеренные.

Взаимодействие варфарина с лекарственными средствами, которое может привести к повышению МНО (сильное взаимодействие)

Особую настроженность должны вызывать следующие комбинации лекарственных препаратов:

Препарат	Механизм	Клиническое лечение
Противогрибковые средства, Сульфаметоксазол и триметоприм (Бактрим)	Подавляют метаболизм варфарина	— Контролируйте МНО при добавлении или отмене азольных противогрибковых препаратов или комбинации сульфаметоксазола с триметопримом; — По возможности избегайте одновременного назначения.
Аспирин, клопидогрель	Подавляют агрегацию тромбоцитов	— По возможности избегайте одновременного назначения варфарина + АСК/клопидогрель. — Если необходим аспирин, использовать редуцированную дозировку (325 мг или меньше).
Прадакса, Ксарелто, НМГ	Прерывают каскад свертывания крови	— Одновременное применение может увеличить риск серьезных, опасных для жизни кровотечений из-за дополнительных антикоагулянтных эффектов.
Тамоксифен	Неизвестен	— По возможности избегать назначения данной комбинации. — Тщательно контролировать МНО при добавлении и отмене препарата.
Амиодарон	Подавляет метаболизм варфарина	— При назначении амиодарона рекомендуется снижение дозы варфарина на 25%; внимательно следить за уровнем МНО. — Эффект может сохраняться от 1 до 3 месяцев после прекращения приема амиодарона.

По возможности необходимо избегать сильных лекарственных взаимодействий с варфарином и проводить тщательный мониторинг уровня МНО.

Взаимодействие варфарина с лекарственными средствами, которое может привести к повышению МНО (умеренные взаимодействия)

Препарат	Механизм	Клиническое лечение
Ацетаминофен (парацетамол) > 1 г/сутки	Подавляет метаболизм варфарина	— Рекомендовать пациенту поддерживать постоянную дозу менее 2 г в день; если используются более высокие дозировки, увеличить контроль МНО.
Спирт этиловый	Подавляет метаболизм варфарина	— Предупредить пациентов об употреблении алкоголя в умеренных количествах, необходимости избегать запоев.
Блокаторы H-2 рецепторов (фамотидин и другие), антибиотики группы макролиды, метронидазол, ингибиторы протеазы, фторхинолоны (флоксационы), тетрациклины, Антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, статины и фибраты, трициклические антидепрессанты	Подавляют метаболизм варфарина	— Тщательный мониторинг МНО при добавлении, прекращении приема этих лекарственных препаратов или изменении их дозировки.
Акарбоза	Увеличивает всасывание варфарина	— Тщательный мониторинг МНО при добавлении или отмене акарбозы.
Лактулоза	Потенцирует антикоагуляцию	— Тщательный мониторинг МНО при добавлении и отмене лактулозы.
Фенитоин	Уменьшает связывание с белком варфарина, что приводит к увеличению свободного несвязанного варфарина	— Тщательный мониторинг МНО в течение двух-трех недель после добавления или отмены терапии фенитоином. (первоначальное усиление эффекта варфарина, затем уменьшение эффекта после длительного использования).
Гормоны щитовидной железы, витамин Е	Влияют на факторы свертывания крови	— При увеличении дозировки левотироксина  полный эффект наблюдается через 4-6 недель после изменения режима дозирования; — Чаще контролировать МНО в течение 1-2 месяцев после корректировки приёма препаратов щитовидной железы. — Воздействие на МНО более вероятно при дозировке витамина Е> 800 МЕ в день.
НПВП, ингибиторы ЦОГ-2	Подавляют агрегацию тромбоцитов	— Рекомендовать пациентам избегать совместного  приёма НПВП или использовать их периодически
Аллопуринол, вакцина против гриппа, трамадол, оксандролон	Неизвестен	— Тщательный мониторинг МНО при добавлении, отмене или изменении дозировки лекарственного препарата сопутствующей терапии. — Контроль МНО в течение одной-двух недель после вакцинации против гриппа.

Тактика при межлекарственных взаимодействиях, приводящих к повышению уровня МНО.

Стратегия контроля при межлекарственных взаимодействиях, приводящих к повышению уровня МНО:

• Если приём сопутствующего препарата, который взаимодействует с варфарином, носит временный характер и может значительно увеличить МНО – может быть рекомендовано временно пропустить приём варфарина или уменьшить поддерживающую дозировку варфарина до прекращения приёма взаимодействующего препарата;
• Если приём сопутствующего препарата, вступающего в межлекарственные взаимодействия с варфарином, необходим постоянно, неопределенно долго – рекомендовано изменить поддерживающую дозировку варфарина в соответствии с номограмма дозирования. При межлекарственных взаимодействиях с варфарином, обусловленных необходимостью хронического употребления сопутствующих лекарственных препаратов, необходимо уменьшить поддерживающую дозировку варфарина и увеличить частоту тестов МНО до тех пор, пока не будет достигнуто новое стабильное МНО;
• Хотя многие препараты могут взаимодействовать с варфарином, отмена варфарина или сопутствующего препарата, вступающего в межлекарственные взаимодействия с варфарином обычно не требуется.

Увеличение частоты проведения мониторинга МНО позволяет при необходимости корректировать дозировку варфарина.

Однако есть некоторые исключения. Например, пациенты, получающие химиотерапию, при рвоте или сопутствующей инфекции могут иметь колебания МНО, которые достаточно трудно контролировать. В таких случаях рекомендован перевод пациента на низкомолекулярные гепарины (НМГ) до тех пор, пока не будет проведена стабилизация состояния.

Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрель, прасугрель, тикагрелор) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) значительно увеличивают риск кровотечения при совместном приёме с варфарином, но обычно не изменяют МНО. Показания, клиническую необходимость совместного назначения данных лекарственных препаратов следует тщательно соотнести с повышенным риском кровотечения (соотношение риск/польза).

Изменения в состоянии здоровья

Инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой и/или диареей могут вызывать повышение МНО. Лихорадочные состояния приводят к гиперметаболизму, что может привести к истощению факторов свертывания и увеличению МНО. Само заболевание может влиять на изменение диеты и приводить к временному дефициту витамина К. Неконтролируемый гипертиреоз – приводит к увеличению клиренса факторов свертывания крови, что приводит к повышению МНО. Декомпенсация застойной сердечной недостаточности (возможно, из-за застоя в печени) также может приводить к повышению уровня МНО.

Стратегия контроля при изменении состояния здоровья:

• Временно уменьшить дозировку варфарина и увеличить частоту мониторинга МНО до тех пор, пока пациент не стабилизируется.

Синдром недостаточности питания (мальнутриции)

Синдром недостаточности питания (мальнутриции) часто развивается в пожилом и старческом возрасте. Необходимо информировать пациента о необходимости регулярного питания, в том числе пищей, содержащей витамин К. В случае повышения уровня МНО при синдроме недостаточности питания необходимо также уменьшить поддерживающую дозу варфарина и увеличить частоту мониторинга.

Стратегия контроля при синдроме недостаточности питания (мальнутриции):

• Попросить пациента описать свой режим питания и приёмы пищи;
• Порекомендуйте регулярно питаться или употреблять напитки, заменяющие прием пищи;
• Убедитесь, что в рационе содержится необходимое дневное количество питательных веществ или поливитаминов, содержащих витамин К.
• Если эти меры неэффективны, подумать о необходимости снижения поддерживающей дозировки варфарина и увеличить частоту мониторинга МНО.

Употребление алкоголя

Даже одноразовое умеренное или большое количество употребляемого алкоголя (более 2 порций) может временно увеличить уровень МНО (например, употребление алкоголя на выходных). В случае прекращения приёма алкоголя возможно продолжение обычной поддерживающей дозы.

Рекомендации по предотвращению злоупотребления алкоголем.

Ошибки дозирования

В случае ошибочного приёма варфарина, который отличается от режима дозирования, рекомендованного врачом:

Стратегия контроля при ошибках дозирования:

• Уточнить у пациента, какие именно дозы он принимал за последние 2 недели, и просмотреть календарь дозирования;
• Попросите пациента принести все свои препараты и коробку с таблетками, чтобы убедиться в правильности приёма препарата и режиме дозирования;
• Использовать календарь дозирования варфарина. Также необходимо поощрять пациента использовать календарь для записи своего МНО и принятых дозировок варфарина.
• Упростить режим дозирования. Использование одной дозировки, чтобы избежать разнообразных дозировок, чтобы минимизировать ошибки в дозировании препарата и стратегическое введение дополнительных/уменьшенных суточных доз в те дни, когда это легко запомнить (например, «Принимайте по 1 таблетке каждый день, кроме 2-х таблеток по воскресеньям»).

Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Зарегистрироваться

Подписаться на наши страницы:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• YouTube
• Pinterest

Источники:

Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e44S‐e88S.

Holbrook A, et al. Evidence based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S–e184S

Warfarin: common causes and management strategies for high INRS. 2015 Thrombosis Canada.

Читайте также:

• Алгоритм подбора дозы варфарина
• Дозы антикоагулянтов в зависимости от функции почек
• Калькулятор расчёта скорости клубочковой фильтрации
• Факторы риска венозного тромбоэмболизма у хирургических больных Caprini онлайн калькулятор
• Шкала Падуа
• COVID-19: как избежать тромбоза?
• Антикоагулянтная терапия в периоперационный период