Снижение уровня МНО: причины и тактика ведения
Часто в своей врачебной практике специалисты сталкиваются с ведением пациентов с субтерапевтическими значениями международного нормализованного отношения (МНО).
Лечение варфарином требует постоянного регулярного мониторинга МНО с целью контроля достижения и удержания установленного целевого диапазона данного показателя как можно ближе к фактическому целевому МНО. Целевое МНО определяется показанием к антикоагуляции и связанным с этим риском кровотечения для пациента.
Чаще всего варфарин назначается при следующих состояниях:
- Лечение острой венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (например, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);
- Фибрилляция предсердий (ФП) для предотвращения инсульта;
- Механические протезы клапанов сердца (для предотвращения образования тромбов на клапанах).
Субтерапевтические значения МНО могут регистрироваться как у стационарных, так и амбулаторных пациентов. При наличии у пациента субтерапевтических значений МНО необходимо проведение определения причины данного состояния, что может повлиять на кардиоваскулярный прогноз и иметь значение в последующем ведении пациента.
Факторы, которые могут повлиять на МНО
| Низкий комплаенс, ошибки в приёме варфарина | — сложный режим приёма препарата; — необходимость деления таблеток препарата; — ошибка в приёме прописанной дозировки препарата; — разнообразные принимаемые дозировки препарата |
| Изменения в лекарственной терапии, межлекарственные взаимодействия | — недавняя коррекция дозировки варфарина (уменьшение дозировки); — недавний сопутствующий приём антибиотиков и других препаратов; — добавление в терапию, отмена или изменения в режиме дозирования безрецептурных или растительных препаратов; — добавление в терапию, отмена или изменения в режиме дозирования препаратов сопутствующей терапии |
| Изменения образа жизни, характера питания | — снижение исходного уровня употребления алкоголя; — увеличение потребления продуктов, содержащих витамин К — потребление жевательного табака в последнее время началось или частота употребления увеличилась |
| Изменения в состоянии здоровья | — диарея или рвота; — повышение физической активности |
Одной из важных причин наличия субтерапевтических значений МНО являются лекарственные взаимодействия варфарина с индукторами системы цитохромов.
Все межлекарственные взаимодействия с варфарином можно условно разделить на значительные (сильные) и умеренные.
Взаимодействия
Взаимодействие варфарина с лекарственными средствами (значительное), которое может привести к снижению МНО
| Лекарство | Механизм | Клиническое лечение |
| Фенобарбитал и другие барбитураты Фенитоин Зверобой | Ускорение метаболизма варфарина | — Если требуется одновременная терапия, внимательно контролируйте МНО при назначении, прекращении приема лекарств или изменении дозы. — Фенитоин: может наблюдаться сначала усиление эффекта варфарина (из-за изменения связывания), а затем снижение эффекта варфарина (из-за увеличения метаболизма варфарина) после длительного использования. |
Взаимодействие варфарина с лекарственными средствами (умеренное), которое может привести к снижению МНО
| Лекарство | Механизм | Клиническое лечение |
| Азатиоприн Холестирамин Колестипол Эстрогены Соя Сукральфат | Уменьшение абсорбации варфарина | — Внимательно следить за МНО при начале приёма, прекращении приема этих препаратов или при изменении дозы. — Рассмотрите возможность разделения приёма сукральфата, колестипола или холестирамина от дозы варфарина не менее, чем на 2 часа. |
| Карбамазепин Диклоксациллин, Нациллин Примидон Рифампицин | Повышение метаболизма варфарина | — Внимательно следить за МНО при назначении, прекращении приёма этих препаратов или при изменении дозы. |
| Женьшень Гризеофульвин Витамин С (> 500 мг/день) | Неизвестен | — Внимательно следить за МНО при начале приёма, прекращении приема этих препаратов или изменении дозы. — Посоветовать пациенту, чтобы количество добавок в рационе было как можно более постоянным. |
| Спиронолактон | Повышенная концентрация факторов свертывания крови | — Внимательно следить за МНО при начале приёма, прекращении приёма препарата или изменении дозы. |
| Коэнзим Q10 Зеленый чай Витамин К | Антагонизм с механизмом действия варфарина | — Внимательно следить за МНО при начале приёма, прекращении приема этих препаратов или изменении дозы. — Посоветовать пациенту, чтобы количество добавок в рационе было как можно более постоянным. |
Недавнее снижение дозировки варфарина
Оценка недавно принятых доз, включая любое недавнее снижение доз, необходима, чтобы определить, является ли субтерапевтическое МНО следствием недостаточного приёма варфарина, и в этом случае потребуется увеличение дозировки, чтобы вернуть МНО в целевой диапазон, или последствием снижения дозировки по другим причинам.
При оценке причин низкого значения МНО следует учитывать любые недавние изменения в дозировке препарата. Потенциальной причиной могло быть предварительное снижение дозы для коррекции временно высокого МНО, что привело к его снижению ниже терапевтического диапазона. Например, у пациента ранее могло быть высокое МНО, вызванное приёмом другого лекарственного препарата, которое усиливает антикоагулянтный эффект варфарина (например, эритромицина), в результате чего доза варфарина могла быть снижена. После отмены взаимодействующего препарата (например, когда курс эритромицина был завершен), МНО может снизиться ниже терапевтического диапазона, и будет необходимо снова увеличить дозу варфарина до обычной поддерживающей дозы.
Влияние сопутствующих заболеваний на контроль МНО
Субтерапевтические значения МНО могут быть вызваны изменением общего состояния здоровья пациента, что требует проведения тщательного мониторинга МНО.
Заболевания, которые, как известно, снижают МНО, включают гипотиреоз, сахарный диабет, отек, гиперлипидемию и висцеральную карциному.
Заболевания, которые, как известно, усиливают эффекты варфарина, включают застойную сердечную недостаточность, дисфункцию печени, умеренную и тяжелую почечную недостаточность, гипертиреоз, инфекционные заболевания, нарушения менструального цикла, недоедание и кахексию. Улучшение статуса заболевания в этих случаях может вызвать снижение МНО и потребовать увеличения дозы варфарина.
Например, у пациентов с заболеванием щитовидной железы рекомендуется тщательный мониторинг МНО, поскольку требования к дозировке могут меняться в зависимости от изменений состояния щитовидной железы: при гипотиреозе требуются более высокие дозы, при гипертиреозе – более низкие. Аналогичным образом, тщательный мониторинг МНО требуется при застойной сердечной недостаточности, поскольку потребность в варфарине может быть увеличена или уменьшена в зависимости от тяжести заболевания. Было обнаружено, что потребности в варфарине меняются в период после операции по замене сердечного клапана. В ближайшем послеоперационном периоде повышена чувствительность к варфарину. Однако этот эффект не является устойчивым, и может потребоваться тщательный мониторинг ответа при увеличении дозы, чтобы избежать субтерапевтического МНО.
Прерывания приёма варфарина из-за хирургических процедур
Лечение варфарином может быть прервано из-за определенных процедур, таких как хирургическое вмешательство, которые сопровождаются риском кровотечений. В таких случаях риск тромбоза у пациента при прерывании приёма варфарина по сравнению с кровотечением должен оцениваться мультидисциплинарной командой специалистов. Для некоторых инвазивных процедур (например, инъекций в суставы, хирургия катаракты или некоторых эндоскопических процедур) риск кровотечения низок, поэтому может быть рассмотрена возможность продолжения приёма варфарина. Однако для некоторых хирургических процедур риск кровотечения требует временного прекращения приёма варфарина.
В зависимости от риска тромбоза в периоперационном периоде может проводиться так называемая бридж-терапия с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ).
После операции терапию варфарином обычно можно возобновить, используя обычную поддерживающую дозу пациента через 12–24 часа после операции и при адекватном гемостазе. Если требуется бридж-терапия, она будет продолжаться до тех пор, пока не будет восстановлена стабильная антикоагулянтная терапия варфарином.
В случае же экстренного хирургического вмешательства может потребоваться внутривенное введение витамина К, чтобы вызвать обратимость эффекта варфарина. Поскольку это может занять 6–12 часов, это подходит только в том случае, если операция может быть отложена на этот период времени. Для хирургических вмешательств, которые нельзя отложить, МНО может быть изменено с помощью концентрата протромбинового комплекса и внутривенного введения витамина К.
Использование витамина К
Витамин К вводят перорально или внутривенно, чтобы вызвать обратимость действия варфарина. Из-за риска внутримышечной гематомы следует избегать внутримышечного введения, а также не вводить подкожно. Внутривенное введение вызывает более быструю коррекцию МНО, чем пероральное введение, со значительной коррекцией, наблюдаемой в течение шести-восьми часов, и используется для лечения высокого уровня МНО, связанного с незначительным кровотечением. Витамин К перорально в дозе 1–5 мг назначают для коррекции высокого МНО (> 8) у пациентов без кровотечений. Устойчивость к антикоагуляции не возникает при пероральном приеме витамина К в этих дозах.
Применение витамина К может помешать лечению варфарином в течение следующих двух-трех недель после введения дозы, что следует учитывать при возобновлении лечения. Если пациента выписывают, важно сообщить информацию о использовании на предыдущем этапе терапии витамина К, чтобы эту информацию можно было учесть при последующей интерпретации результатов МНО.
Диарея и/или рвота
Острая диарея и / или рвота могут привести к снижению МНО из-за пониженной или неполной абсорбции варфарина в желудочно-кишечном тракте. Пациентов следует спросить, испытывали ли они какие-либо такие симптомы (например, связанные с поездкой за границу) до проверки их МНО, чтобы выяснить, могло ли это быть причиной субтерапевтического значения МНО. Если пациент недавно сообщил о диарее или рвоте, следует также учитывать, что снижение потребления витамина К в результате этого может привести к обратному эффекту (т. е. к повышению уровня МНО).
Несоблюдение режима лечения
Пациенты могут намеренно или непреднамеренно не придерживаться режима лечения варфарином, и это важный фактор, который следует учитывать при выяснении причины субтерапевтического МНО.
Примеры непреднамеренного несоблюдения режима лечения варфарином включают неправильное понимание пациентами инструкций по дозировке или забывание приёма, предписанных врачом доз.
Если несоблюдение режима является результатом трудности с запоминанием приёма доз, с пациентом необходимо обсудить стратегии запоминания. Примеры включают привязку приема лекарств к регулярной деятельности (например, чистку зубов) или установку предупреждения на мобильный телефон, особый режим приёма препарата в выходной день.
Убеждения и предпочтения пациента также могут влиять на приверженность к лечению варфарином, и быть причиной преднамеренного несоблюдение режима, когда восприятие необходимости лечения не перевешивает опасения по поводу различных побочных эффектов препарата. Исследования показывают, что вероятность выявления субтерапевтического значения МНО зависит от показаний к антикоагуляции и связанного с ними предполагаемого риска, причем наибольшая вероятность субтерапевтического МНО регистрировалась среди пациентов, принимающих антикоагулянты для профилактики ВТЭ после операции или в других ситуациях с высоким риском, а наименьшая вероятность – у пациентов с механическими клапанами сердца.
Необходимо проверять, понимают ли пациенты причины приема варфарина и риски, связанные с несоблюдением режима лечения. Например, у пациентов с ФП может быть полезно обсудить годовой риск инсульта.
Перед началом терапии варфарином пациенты должны быть консультированы, чтобы они понимали важность приёма варфарина в соответствии с рекомендациями и поддержания стабильного терапевтического МНО. Пациентам следует рекомендовать сообщать своему лечащему врачу о любых пропущенных дозах.
Лекарственные взаимодействия
После начала терапии варфарином пациенты должны быть проинформированы о возможных лекарственных взаимодействиях, поскольку они часто могут быть причиной как субтерапевтических, так и супратерапевтических значений МНО. При каждой проверке МНО необходимо спрашивать пациентов о любых изменениях или планируемых изменениях в лекарственной терапии.
Кроме того, при оценке изменений в сопутствующей терапии необходимо учитывать соответствующие фармакокинетические параметры и то, как это может повлиять на эффекты антикоагулянта с течением времени. Например, препараты с длительным периодом полувыведения могут продолжать влиять на контроль МНО в течение длительного периода после прекращения приема. Рифампицин, вызывающий снижение МНО, является важным примером этого феномена – он может продолжать действовать в течение 2–5 недель после прекращения приема. Точно так же амиодарон имеет тенденцию к увеличению МНО, и этот эффект наблюдается в течение нескольких недель из-за его длительного периода полувыведения. Следовательно, при продолжении приёма той же дозы варфарина без адекватного мониторинга и соответствующей корректировки дозы варфарина через несколько недель после прекращения приема амиодарона может наблюдаться субтерапевтическое МНО.
Некоторые препараты, снижающие МНО, включают рифамицины, спиронолактон, сукральфат, тразодон, клозапин, аторвастатин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон. Фенитоин вызывает усиление метаболизма варфарина и, как следствие, снижение антикоагулянтного эффекта. Однако следует отметить, что также сообщалось о повышении МНО при приеме фенитоина (см. таблицу).
У пациентов, принимающих обезболивающие препараты, следует учитывать любые изменения частоты или дозы обезболивающих (например, парацетамола или трамадола, оба из которых могут влиять на МНО).
Алкоголь может по-разному влиять на МНО. Хроническое пьянство может индуцировать печеночные ферменты, что приводит к усилению метаболизма варфарина, и этим пациентам могут потребоваться дозы варфарина, превышающие средние. Некоторые данные свидетельствуют о том, что запой у людей с нарушением функции печени может вызывать заметные колебания протромбинового времени.
Растительные препараты могут влиять на МНО, поэтому рекомендуется избегать приема таких веществ при приеме варфарина. Например, было показано, что зверобой снижает концентрацию в плазме и снижает клинические эффекты варфарина. Другие лекарственные травы, которые могут снизить эффекты варфарина, включают репейник, желтокорень, омелу, тысячелистник, женьшень и коэнзим Q10.
Влияние питания и образа жизни
Потребление витамина K может повлиять на МНО, так как это также влияет на выработку витамин K-зависимых факторов свертывания крови. Потребление витамина К ≥250 мкг/день было связано со снижением чувствительности к варфарину у пациентов, соблюдающих нормальную диету.
Важно расспросить пациента о любых недавних изменениях, включая использование любых витаминных добавок. Если пациент принимает какие-либо купленные или прописанные ему пищевые добавки, о любых изменениях также следует сообщать специалисту, контролирующему МНО, поскольку содержание витамина К может варьироваться в зависимости от продуктов. При консультировании пациента, которому предстоит начать терапию варфарином, важно убедиться, что он осведомлен о потенциальном влиянии витамина К на МНО, и что он знает, что необходимо сообщить в свою антикоагулянтную клинику, если он решит начать принимать какие-либо новые добавки или внести какие-либо существенные изменения в свой рацион. Однако следует обсудить важность поддержания здорового, сбалансированного питания, поскольку чрезмерное внимание к содержанию витамина К в диете может привести к тому, что некоторые пациенты будут ограничивать свой рацион в чрезмерной и ненужной степени. Изменение МНО может наблюдаться, когда пациент госпитализируется в клинику, в результате иногда происходящих изменений в диете. При переходе между амбулаторным и стационарным этапом могут потребоваться значительные корректировки дозировки варфарина.
Соевый белок может незначительно снизить эффекты варфарина, поэтому пациентам, желающих использовать соевый белок, особенно если он полностью заменяет животный белок, следует сообщить, что он может снизить МНО и что может потребоваться своевременное обследование.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что курение может снизить МНО, вызывая небольшое увеличение его клиренса варфарина, поэтому уместно проверить статус курения пациента.
Кроме того, нет ничего необычного в том, что МНО пациента изменяется по возвращении из отпуска. Это могло произойти из-за сочетания факторов, включая изменение диеты и потребления алкоголя.
На МНО также могут влиять различные уровни физической активности. Пациенты с регулярным уровнем физической активности (определяемым как ≥ 30 мин ≥ 3 раза в неделю) имели более высокие требования к дозе варфарина по сравнению с пациентами с более низким уровнем физической активности.
Фармакогеномика
На требования к дозировке варфарина могут влиять вариации генов, ответственных за его метаболизм или фармакодинамический ответ пациента. Хотя генетические вариации обычно не проверяются в рутинной клинической практике, они могут быть проверены, если пациент резистентен к варфарину.
Изофермент 2C9 цитохрома P-450 (CYP) (CYP2C9) является ферментом, который в первую очередь отвечает за метаболизм S-варфарина. Снижение клиренса варфарина связано с вариантными аллелями CYP2C9, и пациентам, экспрессирующим этот фенотип, требуются более низкие дозы.
Варфарин оказывает свой антикоагулянтный эффект, ингибируя эпоксидредуктазу витамина К, которая контролирует регенерацию восстановленного витамина К из эпоксида витамина К. Сниженный уровень витамина К необходим для выработки факторов свертывания, зависящих от витамина К. Вариации в гене, который кодирует это, субъединице 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина K (VKORC1), были связаны с вариациями требований к дозировке варфарина.
Данная статья носит ознакомительный характер. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья. Применение любых препаратов, упомянутых в данной статье, возможно только по назначению и под наблюдением врача.
Источники:
- Keeling D, Baglin T, Tait C et al. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition. British Journal of Haematology 2011;154:311–324. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08753.x
- Horne R, Chapman SCE, Parham R et al. Understanding patients’ adherence-related beliefs about medicines prescribed for long-term conditions: a meta-analytic review of the necessity-concerns framework. PLoS ONE. 2013;8(12): e80633. doi: 10.1371/journal.pone.0080633
- Joint Formulary Committee. British National Formulary (online) London: BMJ Group and Pharmaceutical Press.
- The National Patient Safety Agency. Oral anticoagulant therapy: important information for patients. 2007. London.
- Hylek EM & Rose AJ. Understanding low INR in clinical practice. Thrombosis and Haemostasis. 2009;101:417–418. doi: 10.1160/TH09-01-0067
Читайте также:
- Повышение уровня МНО: причины и тактика ведения
- Алгоритм подбора дозы варфарина
- Дозы антикоагулянтов в зависимости от функции почек
- Калькулятор расчёта скорости клубочковой фильтрации
- Факторы риска венозного тромбоэмболизма у хирургических больных Caprini онлайн калькулятор
- Шкала Падуа
- COVID-19: как избежать тромбоза?
- Антикоагулянтная терапия в периоперационный период
Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!
Подписаться на наши страницы:
Мы на HealthySimulation – ведущем в мире ресурсе по популяризации симуляционного обучения в медицинском образовании
Мы рады сообщить, что наша платформа симуляционного обучения ClinCaseQuest была представлена на HealthySimulation.com, главном в…
Шкала инсульта Национального Института Здоровья (NIHSS) – Онлайн калькулятор
Шкала инсульта Национального Института Здоровья (NIHSS) – это шкала, предназначенная для оценки неврологического состояния пациента…
Базовая оценка сердечно-сосудистого риска у онкологических больных, которым назначено кардиотоксическое лечение рака (химиотерапия антрациклинами) – Онлайн калькулятор
Базовая оценка сердечно-сосудистого риска у онкологических больных, которым назначено кардиотоксическое лечение рака (химиотерапия антрациклинами) от…
Индекс коморбидности Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор
Индекс коморбидности Чарлсона прогнозирует 10-летнюю выживаемость пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями.
Диагностические критерии множественной миеломы – Онлайн калькулятор
Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы (R-ISS) – Онлайн калькулятор
Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы (R-ISS) – Онлайн калькулятор – инструмент прогнозирования для пациентов…