Физиологическое основание

D-димер является продуктом распада фибрина; следовательно, он отражает продолжающуюся активацию системы гемостаза, это небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба. D-димер высвобождается, когда тромб начинает разрушаться. Повышенный уровень D-димера отражает продолжающуюся активацию гемостатической и тромболитической системы.

Он называется «димер», потому что содержит два соединенных фрагмента D белков фибриногена.

Поскольку in vivo происходит постоянное минимальное физиологическое образование и деградация фибрина, у здоровых людей уровень D-димера минимален.

Коагуляция – образование сгустка крови или тромба – начинается при активации белков свертывания: либо при контакте с поврежденной стенкой кровеносного сосуда (внешний путь свертывания), либо под влиянием факторов свертывания, содержащихся в плазме (внутренний путь свертывания). Оба пути активации приводят к генерации тромбина – фермента, превращающего растворимый белок крови фибриноген в фибрин.

После активации внутреннего или наружного пути каскада свертывания тромбин образует и отщепляет фибринопептиды А и В от фибриногена, в результате чего образуются растворимые мономеры фибрина.

В свою очередь фибрин образует фибриновое волокно. Другой фермент, генерируемый тромбином, фактор XIII, затем сшивает фибриновое волокно поперечными соединениями, что приводит к образованию нерастворимого геля, являющегося каркасом для образования сгустка крови.

Домены D полимеров фибрина сшиты активированным фактором XIII, образуя нерастворимый сшитый фибриновый сгусток.

Тромбоциты в крови соединены с D-субъединицами. Когда образуются сгустки крови, группа D между двумя тромбоцитами образует связь. Многие тромбоциты, связанные вместе через D-димеры (наряду с другими факторами, такими как фибрин), образуют сгусток.

Благодаря параллельной активации фибринолитической системы для поддержания должного баланса между свертыванием и фибринолизом, плазмин, конечный продукт фибринолитической системы, расщепляет нерастворимые полимеры фибрина, что приводит к производству продуктов распада фибрина. Продукты высокомолекулярных полимеров расщепляются плазмином еще несколько раз и оставляют после себя промежуточные, а затем малые полимеры (продукты распада фибрина). Если полимеры были сшиты между двумя D-доменами (отсюда название) фибринопептидов, образуется D-димер. Поперечные связи между двумя фрагментами D остаются прежними. Типичный фрагмент, содержащий D димер, состоит из двух доменов D и одного домена E от оригинальной молекулы фибриногена.

Когда связки сгустка разрываются, D-димер (D==D) отделяется от тромбоцита (P):

D–P–D + D–P–D → D–P–D==D–P–D → D–P + D==D + P–D

Чувствительность и специфичность зависят от типа назначенного анализа. Определение D-димера имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность для выявления тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен в группах с низким риском.

Забор крови

Кровь берут с помощью обычной венепункции. Пробирку, содержащую цитрат, необходимо заполнить и перемешать путем переворачивания. Необходимо транспортировать образец в лабораторию в течение 3 часов. Если это невозможно, плазму отделяют центрифугированием, замораживают и транспортируют в лабораторию на сухом льду.

Возможные диагнозы

Определение D-димера имеет важное значение для мониторинга антикоагулянтной терапии (уменьшение значения указывает на эффективное лечение).

Референтные и предельные значения:

Нормальным считается D-димер менее 0,50 мкг/мл. Положительный D-димер составляет 0,50 мкг/мл или больше. Поскольку это скрининговый тест, положительный D-димер является положительным результатом.

Факторы, которые могут влиять на уровень D-димера

При определении D-димера могут иметь место ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Из-за частоты ложноотрицательных результатов D-димер следует использовать только в условиях низкого подозрения на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭ) или низкого подозрения на тромбоз глубоких вен (ТГВ), также известном как венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Он также играет важную роль в установлении синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).

У пациентов пожилого возраста, иммобилизованных пациентов, пациентов с аутоиммунными заболеваниями или недавно перенесших операцию может быть повышен D-димер. Следует отметить, что новые исследования предлагают использовать предельные значения для D-димера, скорректированные соответственно возрасту, поскольку D-димер может увеличиваться с возрастом даже при отсутствии патологии.

NB! имейте в виду, что уровень D-димера растет с возрастом.

Липемия, высокий уровень триглицеридов, повышенный уровень билирубина, повышенный уровень ревматоидного сывороточного фактора или гемолиз могут ошибочно повысить уровень D-димера.

Имейте в виду, что уровень D-димера у лиц с дефицитом фактора XIII остается низким (в конечном итоге он равен нулю при дефиците гомозиготного фактора XIII), даже при наличии большого образования сгустка из-за невозможности образования поперечных связей. Следовательно, если у этих лиц развивается тромбоз, у них растут продукты распада фибрина, но уровень D-димера в плазме не выявляется.

Уровни D-димера во время беременности

Было обнаружено, что физиологическая беременность сопровождается прогрессирующим повышением уровней D-димера и фибриногена, и это увеличение, по-видимому, усиливается факторами риска тромбоза, например, гестационным диабетом и никотинизмом. Поэтому референтные значения D-димера и фибриногена следует корректировать на эти факторы риска. У беременных с гестационным сахарным диабетом может быть повышена склонность к развитию перинатального венозного тромбоза из-за более выраженной гиперфибриногенемии.

Для беременных женщин предлагаются следующие диапазоны референтных значений D-димера:

в первом триместре беременности 167-721 нг/мл; во ІІ триместре беременности 298-1653 нг/мл; и в третьем триместре беременности: 483-2256 нг/мл и диапазоны референтных значений фибриногена: в первом триместре 2,64-6,56 г/л; во втором триместре 3,40-8,53 г/л; а в третьем триместре 3,63-9,14 г/л. У больных сахарным диабетом и никотинизмом референтные диапазоны были выше, в основном во 2-м и 3-м триместре, а именно: диапазоны D-димеров: 167-638 нг/мл (1-й триместр), 282-3474 нг/ мл (2-й триместр) , и 484-4486 нг/мл (3-й триместр) и диапазоны фибриногена: 3,34-6,73 г/л (1-й триместр), 3,40-8,84 г /л (2-й триместр) и 3,12-9,91 г/л (3-й триместр) .

Диапазоны референтных значений D-димера и фибриногена у беременных по периодам беременности без факторов риска по данным Aldona Siennicka и соавт., 2020:

	D-димер, нг/мл;	Фибриноген, г/л
Первый триместр беременности	167-721	2,64-6,56
Второй триместр беременности	298-1653	3,40-8,53
Третий триместр беременности	483-2256	3,63-9,14

Учитывая различные единицы измерения значения D-димера, ранее приводились следующие значения (Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG., 2009, Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB., 2004, Wallach, J 2007):

Единицы	Не беременные взрослые	Первый триместр	Второй триместр	Третий триместр
мкг/мл	<  0.5	0.05 – 0.95	0.32 – 1.29	0.13 -1.7
мкг/л нг/мл	< 500	50 – 950	320 – 1290	130 – 1700
нмоль/л	< 2.7	0.3 – 5.2	1.8 – 7.1	0.7 – 9.3

Антикоагуляция во время беременности: что, кому, когда?

Клиническая значимость

У взрослых пациентов с клинически низкой претестовой вероятностью развития ТГВ (по критериям Уэллса), отрицательный результат теста на D-димер дает 99% отрицательную прогностическую ценность (ОПЦ) у пациентов в возрасте 60-80 лет, но только 21-31% от ОПЦ у пациентов старше 80 лет.

У пациентов с клинически высокой претестовой вероятностью развития ТГВ перед тестом (критерии Уэллса) тест на D-димер практически не имеет клинической полезности. Антикоагулянтную терапию начинают независимо от результата определения D-димера.

У беременных отрицательный результат теста на D-димер имеет 100% отрицательную прогностическую ценность.

D-димер при тромбоэмболии легочной артерии

Тромбоэмболия легочной артерии развивается в результате образования сгустка крови, который находится в легочной сосудистой системе, что приводит к уменьшению кровотока за тромбом. У некоторых пациентов могут быть небольшие легочные эмболии, вызывающие незначительные симптомы, другие могут иметь массивные легочные эмболии, блокирующие главную легочную артерию или артерии. Когда тромбоэмболия легочной артерии находится в магистральных легочных артериях двусторонне, ее называют седловидной эмболией. Пациент с седловым эмболом имеет высокий риск сердечно-легочной остановки и смерти. Определение D-димера может помочь при проведении дифференциальной диагностики у пациентов, имеющих такие симптомы или признаки, как боль в груди, одышка или гипоксия.

На основе критериев Уэллса (Wells) пациентов можно разделить на группы с низким, умеренным или высоким риском развития ТЭЛА. Критерии Уэллса (Wells) учитывают различные факторы риска или симптомы ТЭЛА, включая признаки или симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ), клиническое подозрение на ТЭЛА, наличие тахикардии, недавнюю иммобилизацию (недавнюю операцию), ранее диагностированные ТЭЛА или ТГВ, кровохарканье и злокачественные новообразования. Другой системой оценки является Женевская оценка или пересмотренная Женевская оценка (rGeneva). Данная система классифицирует пациентов как с низким, средним или высоким риском для ТЕЛА. Эта оценка учитывает возраст пациента (если старше 65 лет), предыдущую ТЭЛА или ТГВ, недавнюю операцию или перелом нижней конечности, активное злокачественное новообразование, кровохарканье, одностороннюю субъективную боль в конечности, одностороннюю болезненность конечности при пальпации и повышение частоты сердечных сокращений.

Шкала оценки клинической вероятности ТЭЛА (критерии Уэллса)

Женевская шкала (пересмотренная), rGeneva онлайн калькулятор

Относительно того, следует ли определять D-димер после того, как была проведена оценка пациента по критериям Wells или Geneva/rGeneva, и что делать с результатами, приведено в таблицах ниже.

Таблица. Критерии Уэллса для ТЭЛА

Оценка по критериям Уэллса	Произвести определение D-димера?	Отрицательный результат D-димера	Получить визуализацию?
Низкий риск	Да/Нет*	Исключить ТЭЛА	Если положительный D-димер
Умеренный риск	Да	Исключить ТЭЛА	Если положительный D-димер
Высокий риск	Нет	Не исключает ТЭЛА	Да

Таблица. Женевская шкала (пересмотренная), rGeneva

Оценка по Женевской шкале пересмотренной (rGeneva)	Провести определение D-димера?	Отрицательный результат D-димера	Получить визуализацию?
Низкий риск	Да	Исключить ТЭЛА	Если положительный D-димер
Промежуточный риск	Да	Исключить ТЭЛА	Если положительный D-димер
Высокий риск	Нет	Не исключает ТЭЛА	Да

D-димер следует определять у пациентов с низким риском, а отрицательный D-димер может обоснованно исключить ТЭЛА у пациентов с низким риском. Пациентам с высоким риском (включая тех, у которых клиницист имеет высокие клинические подозрения относительно ТЭЛА), следует как можно скорее провести визуализацию, а не в первую очередь определять D-димер в качестве скринингового теста. У пациентов с умеренным риском можно получить D-димер (отрицательный D-димер исключает ТЭЛА) или сразу перейти к визуализации, если клиническое подозрение остается высоким.

Визуализация для дальнейшей оценки у пациентов с высоким риском развития ТЭЛА или пациентов с положительным D-димером должна включать КТ-ангиограмму или вентиляционно-перфузионное сканирование.

Существует дополнительная система оценки, предназначенная для исключения тромбоэмболии легочной артерии у имеющих низкий риск развития ТЭЛА, которая называется правилом исключения легочной эмболии (PERC). Если у пациента нет ни одной из характеристик или признаков, перечисленных в правиле PERC, не нужно определять D-димер, чтобы исключить ТЭЛА. Исключение необходимости получения D-димера у этих пациентов уменьшит количество ложноположительных результатов и таким образом уменьшит количество пациентов, нуждающихся в облучении для рентгенологического исключения тромбоэмболии легочной артерии.

D-димер при тромбозе глубоких вен (ТГВ)

ТГВ – это образование сгустка крови, расположенного в глубокой венозной системе рук или ног. Чаще ТГВ располагаются в нижних конечностях. Симптомы ТГВ могут включать эритему, боль, отек и повышение температуры пораженной конечности. Существует также оценка стратификации риска для ТГВ, которая является критериями Уэллса для ТГВ. Эта система оценки учитывает недавнее злокачественное новообразование, недавнюю иммобилизацию (включая недавнюю операцию), асимметричный отек ног, наличие коллатеральных вен, болезненность вдоль подозреваемой вены, ранее диагностированную ТГВ и высокое клиническое подозрение на ТГВ. С помощью этой системы оценки можно классифицировать ТГВ как «вероятную» или «маловероятную» или далее разделить на низкий, умеренный или высокий риск. В любом случае, ТГВ можно исключить с помощью отрицательного D-димера в группах низкого риска или в «маловероятных». В группах умеренного, высокого или «вероятного» риска положительный D-димер нуждается в ультразвуковом исследовании для оценки ТГВ. Опять же, если имеется высокое клиническое подозрение на ТГВ, можно заказать проведение ультразвукового исследования без получения D-димера.

Оценка стратификации риска ТГВ по критериям Уэллса

Параметр	Балл
Активный рак (лечение или паллиативная терапия в течение 6 месяцев)	1
Недавно был прикован к постели >3 дней или серьезная операция в течение 12 недель	1
Отек голени >3 см по сравнению с другой голенью (измеряется на 10 см ниже бугристости большеберцовой кости)	1
Наличие коллатеральных (не варикозных) поверхностных вен	1
Опухла вся нога	1
Локализованная болезненность вдоль глубокой венозной системы	1
Точечный (ямчатый) отек, ограничивающийся симптоматической голенью	1
Паралич, парез или недавняя гипсовая иммобилизация нижней конечности	1
Ранее задокументированная ТГВ	1
Альтернативный диагноз ТГВ как вероятный или более вероятный	-2

Оценка по критермям Уэллса	Группа риска	Распространенность ТГВ
≤0	Низкий/маловероятный	5%
1-2	Умеренный	17%
≥3	Высокий/вероятный	17-53%

D-димер при ДВС-синдроме

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание является результатом нарушений в каскаде коагуляции. Это может привести к чрезмерному образованию сгустка, если ДВС-синдром развивается медленно, или к кровотечению, если процесс начинается остро. ДВС-синдром имеет высокий уровень смертности. D-димер является одним из множества исследований, которые можно выполнить при проведении скрининга. D-димер будет значительно повышен, если пациент имеет ДВС-синдром. Другие лабораторные показатели, которые можно было бы рассмотреть, включают фибриноген (сниженный до нормы), количество тромбоцитов (низкое), протромбиновое время/МНО (нормальные или удлиненные) и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) (нормальное или повышенное). Эти показатели могут помочь отслеживать ответ на лечение ДВС-синдрома, поскольку они должны возвращаться к нормальным значениям с улучшением.

ДВС-синдром: тромбоз vs кровотечение

D-димер и COVID-19

Повышение уровня D-димера является потенциальным биомаркером плохого прогноза COVID-19. Значение D-димера при госпитализации является точным биомаркером для прогнозирования смертности пациентов с COVID-19. 1,5 мкг/мл является оптимальным граничным значением D-димера для прогнозирования смертности пациентов с COVID-19 (Poudel A, 2021).

По данным другого исследования, сообщалось, что значение D-димера ≥ 2,01 мкг/мл может эффективно предсказать госпитальную смертность у пациентов с COVID-19. Была выявлена ​​значительная связь повышения уровня D-димера с сахарным диабетом и пожилым возрастом (Soni M. и соавторы, 2020).

COVID-19: как избежать тромбоза?

Зарегистрируйтесь на нашем сайте прямо сейчас, чтобы иметь доступ к большему количеству обучающих материалов!

Зарегистрироваться

Подписаться на наши страницы:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• YouTube
• Pinterest

Источники:

1. Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1326-31. PMID:19935037
2. BET 2: D-dimer levels during normal menstrual cycle. Emerg Med J. 2014 Oct. 31(10):863-4. (Medline).
3. Cervellin G, Bonfanti L, Picanza A, Lippi G. Relation of d-Dimer and Troponin I in Patients With New-Onset Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2014 Oct 1. 114(7):1129-30. (Medline).Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med. 2004;351(15):1548-15632. PMID:15470219
4. Favresse J, Lippi G, Roy PM, Chatelain B, Jacqmin H, Ten Cate H, Mullier F. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 Dec;55(8):548-577. (PubMed)
5. Ghazanfar MN, Thomsen SF. D-dimer as a potential blood biomarker for disease activity and treatment response in chronic urticaria: a focused review. Eur J Dermatol. 2018 Dec 01;28(6):731-735. (PubMed)
6. Lim W, Le Gal G, Bates SM, Righini M, Haramati LB, Lang E, Kline JA, Chasteen S, Snyder M, Patel P, Bhatt M, Patel P, Braun C, Begum H, Wiercioch W, Schünemann HJ, Mustafa RA. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: diagnosis of venous thromboembolism. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3226-3256.(PubMed)
7. Mir MA. Aortic dissection-in pursuit of a serum marker. Am J Emerg Med. 2008/10. 26(8):942-5.
8. Montaner J et al. A panel of biomarkers including caspase-3 and D-dimer may differentiate acute stroke from stroke-mimicking conditions in the emergency department. J Intern Med. Aug 2011. 270(2):166-174.Tritschler T, Kraaijpoel N, Le Gal G, Wells PS. Venous Thromboembolism: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 2018 Oct 16;320(15):1583-1594. (PubMed)
9. Michel L, Rassaf T, Totzeck M. Biomarkers for the detection of apparent and subclinical cancer therapy-related cardiotoxicity. J Thorac Dis. 2018 Dec;10(Suppl 35):S4282-S4295. (PubMed)
10. Payus AO, Rajah R, Febriany DC, Mustafa N. Pulmonary Embolism Masquerading as Severe Pneumonia: A Case Report. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Feb 15;7(3):396-399. (PubMed)
11. Poudel A, Poudel Y, Adhikari A, Aryal BB, Dangol D, et al. (2021) D-dimer as a biomarker for assessment of COVID-19 prognosis: D-dimer levels on admission and its role in predicting disease outcome in hospitalized patients with COVID-19. PLOS ONE 16(8): e0256744. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256744
12. Ryu SH, Min SW, Kim JH, Jeong HJ, Kim GC, Kim DK, Sim YJ. Diagnostic Significance of Fibrin Degradation Products and D-Dimer in Patients With Breast Cancer-Related Lymphedema. Ann Rehabil Med. 2019 Feb;43(1):81-86. (PubMed)
13. Zhang D, Li F, Du X, Zhang X, Zhang Z, Zhao W, Du G. Diagnostic accuracy of biomarker D-dimer in patients after stroke suspected from venous thromboembolism: A diagnostic meta-analysis. Clin Biochem. 2019 Jan;63:126-134. (PubMed)
14. Siennicka A, Kłysz M, Chełstowski K, et al. Reference Values of D-Dimers and Fibrinogen in the Course of Physiological Pregnancy: the Potential Impact of Selected Risk Factors-A Pilot Study. Biomed Res Int. 2020;2020:3192350. Published 2020 May 24. doi:10.1155/2020/3192350Pagana KD, Pagana TJ, Pagana TN. Mosby’s Diagnostic & Laboratory Test Reference. 14th ed. St. Louis, Mo: Elsevier; 2019.
15. Spring JL, Winkler A, Levy JH. The Influence of Various Patient Characteristics on D-dimer Concentration in Critically Ill Patients and Its Role as a Prognostic Indicator in the Intensive Care Unit Setting. Clin Lab Med. 2014 Sep. 34(3):675-686. (Medline).
16. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2003 Sep 25. 349(13):1227-35. (Medline).
17. Jee D, Zako M, La TY. Serum D-Dimer Levels to Evaluate the Risk for Arterial Thromboembolism After Intravitreal Injection of Bevacizumab and Ranibizumab. J Ocul Pharmacol Ther. 2014 Sep 17. (Medline).
18. Swanson CA, Burns JC, Peterson BM. Low plasma D-dimer concentration predicts the absence of traumatic brain injury in children. J Trauma. 2010 May. 68(5):1072-7. (Medline).
19. Wallach, J. Interpretation of Diagnostic Tests, Eighth ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007
20. Wu Y, Xiao YX, Huang TY, Zhang XY, Zhou HB, Zhang XX, Wu YE. What makes D-dimer assays suspicious-heterophilic antibodies? J Clin Lab Anal. 2019 Feb;33(2):e22687. (PubMed)

Читайте также:

Консультирование пациента, принимающего варфарин / ОСКЭ рекомендации

Шкала Падуа

Факторы риска венозного тромбоэмболизма у хирургических больных Caprini онлайн калькулятор

Снижение уровня МНО: причины и тактика ведения

Повышение уровня МНО: причины и тактика ведения